[发明专利]一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸

摘要

本发明涉及有机合成领域，公开了一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法，该方法通过控制加料顺序，以2,4‑二氟苯硼酸和5‑溴水杨酸为原料，以水相与有机溶剂的混合溶液为溶剂，在碱金属盐存在下通过无配体钯催化，在70~80℃超声条件下催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，再进一步精制，得到收率达98.37%、纯度99.89%的氟苯水杨酸产品。本方法绿色高效，反应条件温和，工艺简单安全，所得产品收率高、纯度好，具有重要的产业化前景。

主权项

1.一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸，其特征在于：（1）以5‑溴水杨酸与2,4‑二氟苯硼酸为反应原料，在碱金属盐溶液中70~80℃超声条件下，经钯催化剂催化反应90~110min，一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品，反应如下：该一步法克服了传统五步法反应产率低、产品分离提纯困难、原料药生产成本高的问题，大幅度提高合成氟苯水杨酸产品收率；所述碱金属盐溶液是由碱金属盐溶于水与有机溶剂构成的混合溶剂A中所形成，碱金属盐、水、有机溶剂的质量摩尔比为1 ~2:1:1，所述碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种，有机溶剂选自丙酮、N，N‑二甲基甲酰胺、 N,N‑二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、 N,N‑二乙基甲酰胺中的一种或多种；所述钯催化剂是无配体的钯催化剂，选自氯化钯、乙酸钯、含钯质量百分数5%的钯碳、乙酰丙酮钯中的一种或多种，催化活性温度低，无需惰性气体保护，不仅降低了催化剂成本，同时相对于含配体钯催化剂而言，减少对环境的污染，而通常含配体的钯催化剂，需多步合成，且在后处理过程因其在溶剂中溶解成均相体系使后处理难度大，尤其是含膦钯配体，其C‑P键易断裂，反应后期易析出钯黑，使催化剂失活，具有一定毒性和污染性；所述5‑溴水杨酸、2,4‑二氟苯硼酸、碱金属盐、催化剂的质量摩尔比为1:1.2~2:1.5~2:0.005~0.01，其加料顺序与方式是: 先在混合溶剂A中加入催化剂，冷水浴下0~25℃超声分散，混合溶剂A中的水分可以更好地促进催化剂在反应体系中的分散，冷水浴下0~25℃可避免析出钯黑，在分散催化剂的混合溶剂A中再依次加入2,4‑二氟苯硼酸、5‑溴水杨酸，冷水浴下0~25℃超声溶解分散，最后再加入碱金属盐超声溶解分散，因为若直接加入碱金属盐，则5‑溴水杨酸会与碱金属盐反应，降低产品收率；所述超声是在功率160~180w超声波作用下，空化分解溶剂产生氢自由基，氢自由基再将催化剂钯前体还原为零价钯而引发反应，具有活性的零价钯易在混合溶剂A中团聚，超声波的空化能破坏团聚，强化零价钯的分散效果，促进反应进行；（2）将一步法合成得到的氟苯水杨酸粗产品再进一步分离精制，即先过滤（1）中反应后反应液中的催化剂，再向滤液中慢慢加入浓度0.1~1mol/L的HCl水溶液，并且边振荡至析出氟苯水杨酸絮状沉淀物，再加入与滤液体积比3～9:1的蒸馏水，静置至氟苯水杨酸絮状沉淀物析出完全，过滤，得到白色滤饼，再用乙酸乙酯将白色滤饼溶解，用去离子水洗涤2～3次除去水溶性杂质，取上层有机相用无水硫酸钠干燥，过滤无水硫酸钠，再减压蒸馏得到白色固体，将白色固体在乙醇‑水溶液中重结晶后，即得到氟苯水杨酸的精制产品；所述重结晶中乙醇与水的体积比 3:1，重结晶温度2～8℃，重结晶时间8～12小时。