[发明专利]一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法

摘要

本发明公开了一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，包括以下步骤：（1）将100g，mmol（2R，4S）‑5‑（联苯‑4‑基）‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；（2）：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；（3）：将步骤（2）中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏45‑75min。本发明通过研究了Entresto（LCZ696）的重要活性成分sacubirtril游离酸以及钠盐的不同晶型的理化性质，将不同溶解性质的晶型用于开发和缬沙坦的共晶体产物提供了便利，或者和其他药物活性成分形成组合物，便于研制出溶出释放性能更加优异的药物制剂处方。

主权项

1.一种沙库巴曲游离酸及其金属盐在药物制备中应用的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)：将100g，mmol(2R，4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐放置于2000ml反应瓶内；(2)：将33.1g，1.15equiv.丁二酸酐混悬于800ml乙酸异丙酯溶液内，将51ml，1.28equiv.三乙胺溶解于100ml乙酸异丙脂；(3)：将步骤(2)中的溶液滴加至反应瓶中，滴加完成后在0℃下冷藏45‑75min；(4)：冷藏完成后将反应瓶将反应瓶温度升至室温后，用柠檬酸溶液进行淬灭；(5)：将淬灭完成后的溶液进行分相以后，有机层用水洗两次后，得到AHU277的游离酸的乙酸异丙脂溶液；(6)：将乙酸异丙脂溶液减压蒸干，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到产物一；(7)：取(5)中AHU277游离酸形式产物约5g溶解于60mL乙醇，滴加0.2mol/L的NaOH溶液60mL，滴加完毕后，温度20～40℃条件下进行搅拌，减压蒸干上述混合物，重新加入60mL乙醇，加热回流后，冷却降温，析出晶体，得到产物二；(8)：将(6)和(7)中的产物一和产物二分别使用XRPD鉴别，并测定其熔点，以及不同溶剂中的溶解度。