[发明专利]ERK抑制剂及使用方法

摘要

本发明提供能够调节某些蛋白激酶如ERK(MAPK)的化学实体或化合物及其药物组合物。还提供了使用这类化合物或组合物的方法，以及使用这些组合物调节这些激酶中的一种或多种的活性的方法，尤其是用于治疗应用，例如治疗病症如癌症。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐或前药；其中：为X1为C＝O、C＝S、SO、SO2或PO2‑；Y为CR5；W为N或C；X2为NR1或CR1R1’且X3为键、CR3R3’或C＝O；或者X2‑X3为R11C＝CR3或R11C＝N或N＝CR3或NR12‑CR11＝CR3；X4为N、CR4、C＝O；X5为N或C；X6为N或C；X7为O、N、NR72或CR71；X8为O、N、NR82或CR81；X9为O、N、NR22或CR21；X10为O、N、NR92或CR91；R1为–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10芳基‑C3‑10杂芳基、–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10杂芳基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R1’为氢、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10芳基‑C3‑10杂芳基、–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10杂芳基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R10或R11取代基取代；R21为氢、卤素、‑OH、‑CF3、‑OCF3、‑OR31、‑NR31R32、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑NO2、‑CN、‑S(O)0‑2R31、‑SO2NR31R32、‑NR31C(＝O)R32、‑NR31C(＝O)OR32、‑NR31C(＝O)NR32R33、‑NR31S(O)0‑2R32、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31、‑NR31C(＝NR32)NR32R33、‑NR31C(＝NR32)OR33、‑NR31C(＝NR32)SR33、‑OC(＝O)OR33、‑OC(＝O)NR31R32、‑OC(＝O)SR31、‑SC(＝O)SR31、‑P(O)OR31OR32、‑SC(＝O)NR31R32、–L–C1‑10烷基、–L–C2‑10烯基、–L–C2‑10炔基、–L–C1‑10杂烷基、–L–C3‑10芳基、–L–C1‑10杂芳基、–L–C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂环基、–L–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–L–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–L–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–L–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–L–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–L–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–L–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–L–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–L–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–L–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–L–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10杂芳基、–L–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–L–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–L–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–L–C1‑10杂芳基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–L–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–L–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–L–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–L–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–L–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–L–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–L–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R12取代基取代；R22为氢、‑OH、‑CF3、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑S(O)0‑2R31、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31、–L–C1‑10烷基、–L–C2‑10烯基、–L–C2‑10炔基、–L–C1‑10杂烷基、–L–C3‑10芳基、–L–C1‑10杂芳基、–L–C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂环基、–L–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–L–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–L–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–L–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–L–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–L–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–L–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–L–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–L–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–L–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–L–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10杂芳基、–L–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–L–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–L–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–L–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–L–C1‑10杂芳基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–L–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–L–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–L–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–L–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–L–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–L–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–L–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–L–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–L–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–L–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–L–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R12取代基取代；L为键、–O–、–N(R31)–、–S(O)0‑2–、–C(＝O)–、–C(＝O)O–、–OC(＝O)–、–C(＝O)N(R31)–、–N(R31)C(＝O)–、–NR31C(＝O)O–、–NR31C(＝O)NR32–、–NR31S(O)0‑2–、–S(O)0‑2N(R31)–、–C(＝S)O–、–C(＝O)S–、–NR31C(＝NR32)NR32–、–NR31C(＝NR32)O–、–NR31C(＝NR32)S–、–OC(＝O)O–、–OC(＝O)NR31–、–OC(＝O)S–、–SC(＝O)S–、–P(O)OR31O–、–SC(＝O)NR31–；R3、R3’和R4中的每一个独立地为氢、卤素、‑OH、‑CF3、‑OCF3、‑OR31、‑NR31R32、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑NO2、‑CN、‑S(O)0‑2R31、‑SO2NR31R32、‑NR31C(＝O)R32、‑NR31C(＝O)OR32、‑NR31C(＝O)NR32R33、‑NR31S(O)0‑2R32、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31、‑NR31C(＝NR32)NR32R33、‑NR31C(＝NR32)OR33、‑NR31C(＝NR32)SR33、‑OC(＝O)OR33、‑OC(＝O)NR31R32、‑OC(＝O)SR31、‑SC(＝O)SR31、‑P(O)OR31OR32、‑SC(＝O)NR31R32、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10芳基‑C3‑10杂芳基、–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10杂芳基‑C3‑10芳基–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R13取代基取代；或者R3’为–OR6、–NR6R34、–S(O)0‑2R6、–C(＝O)R6、–C(＝O)OR6、–OC(＝O)R6、–C(＝O)N(R34)R6或–N(R34)C(＝O)R6，其中R6与R34一起可以任选地形成杂环状环；R5、R71、R81和R91中的每一个独立地为氢、卤素、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、‑OH、‑CF3、‑OCF3、‑OR31、‑NR31R32、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑NO2、‑CN、‑S(O)0‑2R31、‑SO2NR31R32、‑NR31C(＝O)R32、‑NR31C(＝O)OR32、‑NR31C(＝O)NR32R33、‑NR31S(O)0‑2R32、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31、‑NR31C(＝NR32)NR32R33、‑NR31C(＝NR32)OR33、‑NR31C(＝NR32)SR33、‑OC(＝O)OR33、‑OC(＝O)NR31R32、‑OC(＝O)SR31、‑SC(＝O)SR31、‑P(O)OR31OR32或‑SC(＝O)NR31NR32；R6为氢、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、–C1‑10烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷基‑C1‑10杂环基、–C2‑10烯基‑C3‑10芳基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10烯基‑C3‑10环烷基、–C2‑10烯基‑C1‑10杂环基、–C2‑10炔基‑C3‑10芳基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂芳基、–C2‑10炔基‑C3‑10环烷基、–C2‑10炔基‑C1‑10杂环基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10芳基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10烷氧基‑C3‑10环烷基、–C1‑10烷氧基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂芳基、–C1‑10杂烷基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂烷基‑C1‑10杂环基、–C3‑10芳基‑C1‑10烷基、–C3‑10芳基‑C2‑10烯基、–C3‑10芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10芳基‑C3‑10杂芳基、–C3‑10芳基‑C3‑10环烷基、–C3‑10芳基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂芳基‑C2‑10炔基、–C3‑10杂芳基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基‑C3‑10环烷基、–C1‑10杂芳基‑C1‑10杂环基、–C3‑10环烷基‑C1‑10烷基、–C3‑10环烷基‑C2‑10烯基、–C3‑10环烷基‑C2‑10炔基、–C3‑10环烷基‑C3‑10芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基‑C1‑10杂环基、–C1‑10杂环基‑C1‑10烷基、–C1‑10杂环基‑C2‑10烯基、–C1‑10杂环基‑C2‑10炔基、–C1‑10杂环基‑C3‑10芳基、–C1‑10杂环基‑C1‑10杂芳基或–C1‑10杂环基‑C3‑10环烷基，其中每一个为未取代的或被一个或多个独立的R14或R15取代基取代；R72、R82和R92中的每一个独立地为氢、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、‑OH、‑CF3、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑S(O)0‑2R31、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31；R10和R14中的每一个为–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基，其任选地被一个或多个独立的R11取代基取代；R11、R12、R13和R15中的每一个独立地为氢、卤素、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基、‑OH、‑CF3、‑OCF3、‑OR31、‑NR31R32、‑C(O)R31、–CO2R31、‑C(＝O)NR31、‑NO2、‑CN、‑S(O)0‑2R31、‑SO2NR31R32、‑NR31C(＝O)R32、‑NR31C(＝O)OR32、‑NR31C(＝O)NR32R33、‑NR31S(O)0‑2R32、‑C(＝S)OR31、‑C(＝O)SR31、‑NR31C(＝NR32)NR32R33、‑NR31C(＝NR32)OR33、‑NR31C(＝NR32)SR33、‑OC(＝O)OR33、‑OC(＝O)NR31R32、‑OC(＝O)SR31、‑SC(＝O)SR31、‑P(O)OR31OR32或‑SC(＝O)NR31NR32；R31、R32、R33和R34中的每一个独立地为氢、卤素、–C1‑10烷基、–C2‑10烯基、–C2‑10炔基、–C1‑10杂烷基、–C3‑10芳基、–C1‑10杂芳基、–C3‑10环烷基、–C1‑10杂环基，或者其中R31与R32一起形成杂环状环；其中环A包含一个或多个选自N、O或S的杂原子；且其中如果X7为O或者X2‑X3为R1C＝CR3，则环A包含至少两个选自N、O或S的杂原子；且其中如果X3为O或N，或者X2‑X3为R1C＝N，则X7或X9中的至少一个不是N。