[发明专利]类药有机分子的自动化构象分析方法

摘要

本发明属于类药有机小分子模拟计算领域，具体涉及类药有机分子的自动化构象分析方法，包括：将输入分子提取成一组片段，片段分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；基于知识的构象推荐；基于力场扫描的构象推荐；利用QM的方法验证产生的构象；如果验证通过，说明推荐的构象是有效的，否则进行力场进行校正；汇集片段的构象列表；使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，找到最优的一组构象。本发明结合基于知识和计算两种方法的优点，可获得准确的构象推荐；当通用力场描述能力有限时，可以通过QM计算对通用力场进行校正，形成对于该片段描述跟精确的专有力场。

主权项

1.类药有机分子的自动化构象分析方法，其特征在于，主要包含以下步骤：（1）将输入分子提取成一组片段，片段主要分为三种类型：柔性键片段、环异构片段和构型异构片段；柔性键片段包含一柔性键或者两个耦合在一起的柔性键，以及柔性键旁边邻近的化学集团，使用基于拓扑的规则来判断两个柔性键是否有耦合关系；通过对该柔性键片段的进一步分析，找到该片段的柔性键上的势能面或者极值点，从而代表整个分子在这个柔性键上的势能面；环异构片段包含一个非共轭环或者多个环组成的稠环；构型异构片段是指包括了一个或多个顺反位点或手性中心，以及周围的化学环境；（2）基于知识的构象推荐；从预建立的构象数据库检索出包含步骤（1）相应片段的分子构象，然后对检索出的分子中特定的柔性键或者环异构、顺反以及手性中心的构象统计，并得出推荐的构象以及置信度；置信度包括经验阈值，大于阈值会认为知识推荐的可信度较高，将会直接使用推荐的结果；如果置信度较低，则会通过后续更精确的方式进行构象分析；（3）基于力场扫描的构象推荐；扫描策略主要包括以下几个策略：一维或二维的柔性键等间距旋转扫描，柔性环的构象扫描，顺反、旋光性的构型扫描；利用分子力场，快速对策略产生的构象进行优化和能量计算，然后根据能量筛选出合理的构象；（4）利用QM的方法验证步骤（3）产生的构象，如果验证通过，说明步骤（3）推荐的构象是有效的，否则需要下一步对力场进行校正；（5）力场修正；如果通用力场无法准确的描述这个分子的化学环境，就需要针对这个分子，对力场参数针对性的提升；通过对相应片段的分析，会根据柔性键、环异构、构型异构这几个类型加入QM采样计算作为力场参数修正的训练集，然后进行力场参数的修正；修正完之后，重新进行力场扫描；（6）汇集片段的构象列表；将每个片段分开推荐的构象列表进行汇集，将构象表达的数值进行提取，包括柔性键的二面角值，或者环异构的异构空间参数，以及顺反或手性的标识，用于后续参数进行组合优化；（7）使用遗传算法，将各个片段的构象参数进行组合优化，全局搜索的方式找到最优的一组构象。