[发明专利]一种吉非替尼的高效制备方法

摘要

本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明以2‑硝基‑4,5‑二甲氧基苯甲腈为起始原料，经过脱甲基、取代、硝基还原、成环反应以及氨基取代等反应获得成品吉非替尼。经过本发明制备方法可获得纯度高于99.9％的吉非替尼。本发明制备方法的总收率最低为61％，最高可达75％；且本发明所用原料价格低廉；工艺路线仅为五步，操作简单；易于控制，目标产物收率高且重复性好。

主权项

1.一种吉非替尼的高效制备方法，其特征在于，制备方法的具体步骤如下：(1)向质量分数为20％的氢氧化钾水溶液中加入2‑硝基‑4,5‑二甲氧基苯甲腈，搅拌溶解，缓慢升温至100‑110℃，保温搅拌8‑10h，反应完毕，将反应液冷却至20℃以下，缓慢滴加浓盐酸，析出黄色固体，继续搅拌析晶30min；抽滤，滤饼用水洗涤，于120℃干燥至恒重，得黄色粉末固体2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲腈；化学反应式如式Ⅰ所示：(2)向2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲腈中加入乙腈，边加边搅拌，然后加入N‑(3‑氯丙基)吗啉、碳酸钾，碘化钾，加完后升温至85℃，搅拌回流反应；反应完毕，冷却至室温过滤反应液，用乙腈洗涤滤饼，滤液混合，减压蒸馏回收乙腈，蒸完后得黄色固体；加入无水乙醇，升温搅拌回流15min，冷却至10℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得类白色固体化合物A；化学反应式如式Ⅱ所示：化合物A如下所示：(3)在反应瓶中，依次加入化合物A、无水乙醇、还原铁粉和氯化铵，加完后升温至回流，反应2‑3h，反应结束后抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收乙醇，冷却至20℃析晶30min，过滤，60℃减压干燥至恒重，得棕黄色针状固体化合物B；化学反应式如式Ⅲ所示：化合物B的结构式如下：(4)在反应瓶中，把化合物B溶解在DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)中，在10℃‑30℃条件加入到DMF‑DMA(N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛)中，滴加完毕后搅拌20min‑30min，然后加入物质A、物质B和物质C，在氮气保护下加热至回流，反应2h后把反应液加入水中，过滤反应液，滤液用氯仿洗涤多次，再用稀硫酸调节滤液pH为5‑6，再次过滤反应液，滤液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后，加入碳酸钾调节滤液的pH为8‑9，再用氯仿洗涤多次，浓缩后加入水和丙酮的混合液，水和丙酮的体积比为2:1，在10℃条件下搅拌状态下缓慢滴加盐酸溶液，有固体析出，抽滤得到化合物C的盐酸盐；其中，当物质A选自甲酸铵或乙酸铵，物质B为雷尼镍，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1:1:3:0.5；当物质A选自氯化铵、硝酸铵或硫酸铵中的任意一种，物质B为硼氢化钠，物质C为氢氧化钡时，化合物B与物质A、物质B和物质C投料量的摩尔比为1:2:1:0.5；化学反应式如式Ⅳ和式Ⅴ所示：化合物C的结构式如下：(5)在反应瓶中，把化合物C的盐酸盐溶解DMF中，加入2,4‑二氯氟苯，再加入碳酸钾和碘化钾，化合物C与碳酸钾和碘化钾的投料量摩尔比为1:2:0.2；加热至回流，反应完全后，加入氨水，室温搅拌1h，过滤，滤饼依次用异丙醇、甲醇洗涤，化合物C与异丙醇和甲醇的投料量质量比为1:5:2；60℃真空干燥至恒重，得到米黄色的粉末状固体吉非替尼；化学反应式如式Ⅵ所示：