[发明专利]一种具有细胞坏死抑制活性的杂环化合物

摘要

本发明提供了一种具有细胞坏死抑制活性的化合物。该具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的细胞坏死抑制活性的化合物或其衍生物。本发明还提供了上述的具有细胞坏死抑制活性的化合物及衍生物在作为制备治疗和预防与细胞坏死相关的系统性炎症反应疾病、肿瘤、代谢类疾病、神经退行性疾病如脑缺血、中风的药物中的应用。本发明的具有细胞坏死抑制活性的化合物及其相关组合物能够有效抑制细胞坏死。

主权项

1.一种具有细胞坏死抑制活性的化合物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐，其具有通式I所示的结构：其中，n选自0、1或2；A1、A2、A3分别独立地选自N或CR6；B选自O、S、S＝O、S(＝O)2、NR7或CR7R8；X1、X2、X3分别独立地选自N或CR9；G1、G2分别独立地选自N或C；V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR10或CR10；W为V3、V4‑V5或V4＝V5，W为V4‑V5或V4＝V5时，V4和V1成键，V5和V2成键；V3、V4、V5分别独立地选自N、O、S或CR11；L选自化学键、O、S、NR16或CR16R17；R1选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C6‑12螺环、苯基、含有1‑3个杂原子的5‑6元杂芳基、含有1‑3个杂原子的3‑8元杂环基或含有1‑3个杂原子的6‑12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1‑3个R14基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R7、R8分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、C3‑6环烷基、C(＝O)C1‑6烷基、C(＝O)OC1‑6烷基、苯基、含有1‑3个杂原子的5‑6元杂芳基或含有1‑3个杂原子的3‑8元杂环基，所述烷基、烷氧基、烷胺基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基未被取代或被1‑3个分别选自氘原子、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基的基团取代；作为选择，R2和R3可以合并成羰基；作为选择，R2和R3与其所连接的C原子可以互相连接成C3‑6环烷基或含1‑2杂原子的3‑6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；作为选择，R4和R5可以合并成羰基；作为选择，R4和R5与其所连接的C原子可以互相连接成C3‑6环烷基或含1‑2杂原子的3‑6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；作为选择，R3和R4与其所连接的C原子可以互相连接成C3‑6环烷基或含1‑2杂原子的3‑6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；作为选择，R7和R8可以合并成羰基；作为选择，R7和R8与其所连接的C原子可以互相连接成C3‑6环烷基或含1‑2杂原子的3‑6元杂环烷基，所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R6、R9、R10分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、C1‑6烷硫基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基、含有1‑3个杂原子的3‑8元杂环基、苯基或含有1‑3个杂原子的5‑6元杂芳基，所述烷氧基、烷胺基、烷硫基、环烷基、烷基、杂环基、苯基、杂芳基未被取代或被1‑3个分别选自氘原子、卤素、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基的基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R11选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或NR12R13；R12选自氢原子、C1‑6烷基或C3‑6环烷基；R13选自氢原子、C(＝O)R15、C(＝O)NR15R18、C(＝O)OR15、S(＝O)2R15、S(＝O)2NR15R18、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C2‑6烯基、苯基、含有1‑3个杂原子的C3‑6杂环基或含有1‑3个杂原子的5‑6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1‑3个分别选自氘原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或含有1‑3杂原子的C3‑6杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；R14选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1‑6烷基胺基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C1‑6烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1‑3个分别选自氘原子、卤素或C1‑3烷基的取代基取代；R15、R18分别独立地选自氢原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、苯基、含有1‑3个杂原子的3‑6元杂环基或含有1‑3个杂原子的5‑6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基未被取代或被1‑3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或含有1‑3个杂原子的5‑6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；作为选择，R15可以与R18及其所连接的N原子互相连接成4‑6元环；作为选择，R15可以与R10及其所连接的原子互相连接成5‑6元环；R16、R17分别独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1‑3烷基或C1‑6烷氧基。