[发明专利]包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用

摘要

包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用，通过丙交酯的制备、制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料和双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备即可得到pH响应性聚乳酸微球，包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用于肿瘤活性的抑制，通过注射含缩醛键的聚乳酸材料制成生物可降解高分子载药微球并包裹双硫仑和Cu²⁺，提升特异性，得以极大提高肿瘤治疗的成功率。

主权项

1.包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：丙交酯的制备以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂，乳酸与辛酸亚锡的体积比为25：1，在低于l60℃、40kPa减压条件下乳酸脱水先形成PLA低聚物，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在200℃～285℃、95kPa以上使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料首先制备聚乳酸；取适量的步骤一中得到的丙交酯成品、已得的异辛酸亚锡、引发剂乙二醇混合均匀，丙交酯，引发剂，异辛酸亚锡摩尔比为1：35：4000，加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以DMF为溶剂，在惰性气体N2保护下称取1mmol PGA和p‑TSA溶解，保持搅拌并加入1mmol DEGDVE,在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml质量浓度1％的PVA和0.5％的NaCl的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。