[发明专利]一种制备特立帕肽的方法

摘要

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种制备特立帕肽的方法。本发明所述制备特立帕肽的方法采用片段缩合制备特立帕肽。首先分别合成特立帕肽第1‑16位肽序列(片段A)和第17‑34位肽序列(片段B)，然后，将两个片段偶联得到特立帕肽粗肽，纯化获得特立帕肽。本发明中的片段侧链没有保护基，在水中有较好的溶解度，不存在偶联困难的问题，操作简单，生产效率高。得到的特立帕肽产品纯度高，易于纯化。实验表明，本发明得到的特立帕肽的粗肽纯度可得到80％，总收率能达到45％。经过简单的纯化精肽纯度可达到99.92％，单个最大杂质0.05％。与现有技术相比，本发明具有产品质量高、成本低、适合工业化生产等特点。

主权项

1.一种制备特立帕肽的方法，其特征在于，包括：/n步骤1：将3-Fmoc-4-二氨基苯甲酸与固相载体偶联，再按照肽序从C端至N端依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和PG-Ser(tBu)-OH，然后通过对硝基氯甲酸苯酯关环形成苯并咪唑酮，最后通过水杨醛和TFA裂解得到片段A PG-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-SAL；/n步骤2：将Fmoc-Phe-OH与固相载体偶联，再按照肽序从C端至N端依次偶联Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Met-OH和Fmoc-Ser(tBu)-OH，TFA裂解得到片段B Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH；/n步骤3：将片段A和片段B偶联，然后脱除片段A中1位Ser的保护基得到特立帕肽粗肽；/n步骤4：特立帕肽粗肽纯化得到特立帕肽；/n其中步骤1和步骤2顺序不分先后。/n