[发明专利]可用作PIM激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物

摘要

本公开描述了式(I)的噻唑和吡啶甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其组合物和使用方法，其中：X为C或N；A、B和D为环；该键—表示在含有N和X两者的芳族环中的归一化键，其当X为C时形式上地由C＝C键表示且当X为N时由单键表示；环A具有式(A‑1)或(A‑2)；其中E1和E2为环。所述化合物抑制Pim激酶的活性并且因此可用于治疗与Pim激酶活性有关的疾病，包括例如，癌症和其它疾病。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C或N；A、B和D为环；该键表示在芳族环中含有N和X两者的归一化键，其当X为C时形式上地由C＝C键表示且当X为N时由单键表示；环A具有式(A‑1)或(A‑2)：其中E1和E2为环；环B为稠合3‑7元碳环或稠合4‑7元杂环，其各自被n个独立地选自RB的取代基取代，其中n为0、1、2或3；环D为C3‑7环烷基或4‑10元杂环烷基，其各自被k个独立地选自RD的取代基取代，其中k为0、1、2或3；环E1选自C3‑7环烷基、C6‑10芳基、4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；环E2选自C3‑7环烷基、C6‑10芳基、4‑10元杂环烷基和5‑10元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自RE的取代基取代；G3为N或CR3；R1选自H、F和NH2；R2选自H、卤代和CN；R3选自H、卤代和CN；R4选自H、F和NH2；每个RB独立地选自CyB、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、S(O)2NRc1Rd1和氧代；其中RB的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyB、卤代、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1每个RD独立地选自CyD、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、S(O)2NRc2Rd2和氧代；其中RD的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基取代基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyD、卤代、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；每个RE独立地选自CyE、卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3和氧代；其中RE的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CyE、卤代、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；CyB、CyD和CyE各自独立地选自C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)Rb4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4，其中CyB、CyD或CyE的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基取代基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑4卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基或(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑10芳基、C3‑10环烷基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环烷基、C6‑10芳基‑C1‑4烷基、C3‑10环烷基‑C1‑4烷基、(5‑10元杂芳基)‑C1‑4烷基和(4‑10元杂环烷基)‑C1‑4烷基任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤代、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或与同一N原子连接的任何Rc1和Rd1，连同它们所连接的N原子，形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基：C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3‑7元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C1‑6卤代烷基、卤代、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或与同一N原子连接的任何Rc2和Rd2，连同它们所连接的N原子，形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基：C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基、C1‑6卤代烷基、卤代、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或与同一N原子连接的任何Rc3和Rd3，连同它们所连接的N原子，形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基：C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C1‑6卤代烷基、卤代、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4氰基烷基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；或与同一N原子连接的任何Rc4和Rd4，连同它们所连接的N原子，形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基：C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3‑7元杂环烷基、C6‑10芳基、5‑6元杂芳基、C1‑6卤代烷基、卤代、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、3‑7元杂环烷基、C6‑10芳基和5‑6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4氰基烷基、CN ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(＝NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5；每个Ra5、Rb5、Rc5和Rd5独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基，其中所述C1‑4烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4烷氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；或与同一N原子连接的任何Rc5和Rd5，连同它们所连接的N原子，形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的3‑、4‑、5‑、6‑、或7‑元杂环烷基：OH、CN、氨基、卤代、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4烷氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4卤代烷基和C1‑4卤代烷氧基；并且每个Re1、Re2、Re3、Re4和Re5独立地选自H、C1‑4烷基和CN。