[发明专利]一种曲格列汀及其盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种曲格列汀及其盐的制备方法，它包括以下步骤：a、氮气保护下，化合物3、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶在有机溶剂中，搅拌反应，得到反应液；b、分离，纯化，得到化合物6；c、取化合物6，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，搅拌反应后，分离，纯化，得到固体；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，分离，纯化，得到化合物4，即为曲格列汀。本发明方法，减少了副反应以及杂质化合物的生成；曲格列汀的分离纯化方法简便，具有生产周期短、收率高、纯度高、成本低等优点；本发明曲格列汀的收率可高达95％以上，非常适合工业化生产。

主权项

1.一种曲格列汀的制备方法，其特征在于：其合成路线包括以下步骤：a、氮气保护下，2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶在有机溶剂中，于40℃～100℃搅拌反应，薄层色谱检测反应完毕，得到反应液；2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈、Pd(OAc)2、配位体、K3PO4、3‑叔丁氧羰基‑氨基哌啶的摩尔比为1：0.01：0.015：3：(1.2～1.5)；2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈与有机溶剂的质量体积比g：ml为1：(6～11)；b、将步骤a的反应液冷却，过滤，得到滤液；滤液加入水，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到(R)‑叔丁基‑(1‑(3‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯；c、取步骤b的化合物(R)‑叔丁基‑(1‑(3‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯，与乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液，于20℃～30℃搅拌反应8h后，析出固体，过滤，洗涤，得到固体；所述HCl的乙酸乙酯溶液中，HCl的含量为1～4mol/L；所述化合物(R)‑叔丁基‑(1‑(3‑(2‑氰基‑5‑氟苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸酯、乙酸乙酯、HCl的乙酸乙酯溶液的质量体积比g：ml：ml为1：(5～6)：(5～6)；d、取步骤c的固体，加水溶解，调节pH为8～9，用卤代烃或酯萃取，得到有机相；对有机相进行干燥、蒸干，得到化合物(R)‑2‑((6‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈，即为曲格列汀；步骤a中，所述配位体为(±)‑2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘、1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁、三叔丁基膦，2‑二环己基磷‑2,4,6‑三异丙基联苯、2‑双环己基膦‑2',6'‑二甲氧基联苯中的任意一种或多种；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4‑二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；步骤a中，所述化合物2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈按照以下步骤制备：i、6‑氯‑3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2‑氰基‑5‑氟溴苄在有机溶剂中，于50℃～60℃反应3h～8h后，得到反应液；所述6‑氯‑3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2‑氰基‑5‑氟溴苄的摩尔比为1：(2～5)：(1.2～1.5)；所述6‑氯‑3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比g：ml为1：(5～20)；ii、将步骤i的反应液冷却，加水析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到化合物2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)甲基)‑4‑氟苄腈；步骤i中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、1,4‑二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的任意一种或多种；所述6‑氯‑3甲基尿嘧啶、碳酸钾、2‑氰基‑5‑氟溴苄的摩尔比为1：3：(1.2～1.3)；所述6‑氯‑3甲基尿嘧啶、有机溶剂的质量体积比g：ml为1：(5～15)。