[发明专利]一种MDM2-HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途

摘要

本发明提供一种MDM2‑HDAC双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途，所述MDM2‑HDAC双靶点抑制剂具有式I所示的结构，本发明的具有式I所示结构的抑制剂能够同时抑制MDM2和HDAC的活性，促进癌细胞凋亡、细胞生长抑制和周期停滞，具有双靶点抑制性，可以降低肿瘤细胞的凋亡阈值，并且可增加p53乙酰化水平，使p53稳定存在于细胞核，延长p53的半衰期，本发明的MDM2‑HDAC双靶点抑制剂可保护正常细胞免遭某些化学治疗剂和放射的毒性作用，对癌症进行更加有效的治疗。

主权项

1.一种MDM2‑HDAC双靶点抑制剂，其特征在于，具有如式I所示的结构：其中，R1选自H、羟基、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基；R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的环烷基、C1‑C6烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R2和R3形成取代或未取代的螺环烷基或取代或未取代的杂环基；R4、R6独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1‑C6烷基或取代或未取代的C1‑C6烷氧基；R5、R7独立地选自取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R4和R5与它们都键接的碳原子所在的环组合形成取代或未取代的螺环基；R8选自H或C1‑C6烷基；L选自或‑(CH₂)_q‑，其中m，n，p＝0～1；t＝3‑7；q＝3～7；Z选自单键、C₁‑C₇烷基或C₂‑C₆链烯基；Y₁、Y₂独立地选自CH或N；Y₃选自‑CH₂‑，或取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；Q选自H、卤素、‑CN、‑CF3、C1‑C6烷基、‑OH或C1‑C6烷氧基；R₉选自‑C(O)NHOH、‑C(O)CF₃、‑C(O)CH₃或R₁₃选自H、F、Cl或取代或未取代的芳基。