[发明专利]成纤维细胞生长因子受体抑制剂及其用途

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。R1、R2、R3、R4、m、X、warhead1、warhead2如说明书中所定义。本发明化合物对成纤维细胞生长因子受体具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于FGF/FGFR异常介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。

主权项

1.通式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，warhead1和warhead2指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分，warhead1和warhead2不同时存在；X选自C或N，当X为C时，代表双键，当X为N时，代表单键；当warhead1存在时，R1选自C1‑6亚烷基、C2‑8亚烯基、C2‑8亚炔基、卤代C1‑6亚烷基或‑(L1)n‑Cy1‑(L2)t‑(Cy2)p‑；当warhead1不存在时，R1选自氢、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤代C1‑6烷基或‑(L1)n‑Cy1‑(L2)t‑(Cy2)p；当warhead2存在时，R2选自C1‑6亚烷基、C2‑8亚烯基、C2‑8亚炔基、卤代C1‑6亚烷基或‑(L3)q‑Cy3‑；当warhead2不存在时，R2选自氢、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、卤代C1‑6烷基或‑(L3)q‑Cy3；Cy1、Cy2分别独立地选自如下基团或其二价基：经一至多个Ra取代，或未经取代的3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、3‑12元杂环基、芳基或5‑10元杂芳基，成环碳原子可任选被氧化为C(O)，成环硫原子可任选被氧化为S(O)、S(O)2或S(O)(N)；Cy3选自如下基团或其二价基：经一至多个Rb取代的，或未经取代的3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、3‑12元杂环基、芳基或5‑10元杂芳基，成环碳原子可任选被氧化为C(O)，成环硫原子可任选被氧化为S(O)、S(O)2或S(O)(N)；Ra、Rb分别独立地选自：(i)氢；(ii)羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C2‑6烯基羰基氨基或＝CH2；(iii)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C1‑6烷基磺酰氨基或3‑8元杂环基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基或C1‑6烷基硫基，所述的3‑8元杂环基可任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基取代；(iv)任选被羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基取代的3‑8元环烷基、5‑8元环烯基或3‑8元杂环基；或(v)氨基‑羰基、氰基‑羰基、C1‑6烷基‑羰基、C1‑6烷基氨基‑羰基、(C1‑6烷基)2氨基‑羰基、C1‑6烷氧基‑羰基、3‑8元环烷基‑羰基或3‑8元杂环基‑羰基；R3选自氢、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基C1‑6烷基、(C1‑6烷基)2氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、卤代C2‑8烯基、C2‑8炔基，或任选被取代基Q1取代的3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、3‑12元杂环基、芳基或5‑10元杂芳基，所述取代基Q1选自：羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、羧基、酰胺基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基、(C1‑6烷基)2羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基或C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基；R4选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、羧基、酰胺基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基、(C1‑6烷基)2羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基，或任选被取代基Q2取代的3‑12元环烷基、3‑12元环烯基、3‑12元杂环基、芳基或5‑10元杂芳基，所述取代基选自：羟基、氨基、氰基、硝基、卤素、羧基、酰胺基、氨基羰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基、(C1‑6烷基)2羰基氨基、C1‑6烷基氨基羰基、(C1‑6烷基)2氨基羰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基或C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基；或者，两个相邻的R4与它们分别连接的原子一起形成3‑8元环烷基、3‑8元环烯基、3‑8元杂环基、芳基或5‑6元杂芳基；L1、L2、L3分别独立地为键、‑N(Rc)‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2NH‑、‑C(O)‑、‑NHC(O)‑、‑OC(O)‑、C1‑6亚烷基、C2‑8亚烯基或C2‑8亚炔基，Rc选自氢或C1‑6烷基；n、t、p、q分别独立地为0或1；m是0‑5的整数，当m≥2时，R4可以选自相同或不同的基团。