[发明专利]靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用

摘要

本发明涉及靶向NK1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心，呕吐治疗中的应用，属于肿瘤化疗辅助治疗药物技术领域。本发明提供下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：本发明还提供所述化合物的制备方法、药物组合物和用途。

主权项

1.下式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物或其药学上可接受的盐：其中，Het选自任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3‑20元杂环基、5‑20元杂芳基；R1选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基；L选自化学键、‑C(O)‑、‑C(S)‑、无取代或任选被一个或多个Ra取代的‑C(O)(CH2)p1‑、‑C(S)(CH2)p2‑、‑(CH2)p3C(O)‑、‑(CH2)p4C(S)‑、‑Y1(CH2)p5‑；R2、R3、R4、R5相同或不同，彼此独立地选自H，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑NRdRe、‑C(O)NRdRe、‑Y2C(O)Re、‑C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m‑、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m‑或‑Y2S(O)2Re；或者，R2和R3与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3‑20元杂环基、5‑20元杂芳基；或者，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3‑20元杂环基、5‑20元杂芳基；Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自化学键、‑O‑、‑S‑、‑NH‑，无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列基团：C1‑40烷基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、‑(CH2CH2O)j‑或‑(CH2CH2O)k‑；每一个Ra相同或不同，彼此独立地选自‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OH、‑SH、‑CN、＝O、‑COOH、‑NO2，无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷基氧基、C1‑40烷基硫基、C2‑40烯基、C2‑40烯基氧基、C2‑40烯基硫基、C2‑40炔基、C2‑40炔基氧基、C2‑40炔基硫基、C3‑20环烷基、C3‑20环烷基氧基、C3‑20环烷基硫基、3‑20元杂环基、3‑20元杂环基氧基、3‑20元杂环基硫基、C6‑20芳基、C6‑20芳基氧基、C6‑20芳基硫基、5‑20元杂芳基、5‑20元杂芳基氧基、5‑20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m‑、‑NRdRe、‑C(O)NRdRe、‑Y2C(O)Re、‑C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m‑、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m‑或‑Y2S(O)2Re；每一个Rb相同或不同，彼此独立地选自‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑SH、‑OH、‑CN、＝O、‑COOH、无取代或任选被一个或多个被Rc取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷基氧基、C1‑40烷基硫基、C2‑40烯基、C2‑40烯基氧基、C2‑40烯基硫基、C2‑40炔基、C2‑40炔基氧基、C2‑40炔基硫基、C3‑20环烷基、C3‑20环烷基氧基、C3‑20环烷基硫基、3‑20元杂环基、3‑20元杂环基氧基、3‑20元杂环基硫基、C6‑20芳基、C6‑20芳基氧基、C6‑20芳基硫基、5‑20元杂芳基、5‑20元杂芳基氧基、5‑20元杂芳基硫基、H[(CH2)nO]m‑、‑NRdRe、‑C(O)NRdRe、‑Y2C(O)Re、‑C(O)Y2Re、H[(CH2)n1O(CH2)n2]m‑、H[(CH2)n1S(CH2)n2]m‑或‑Y2S(O)2Re；每一个Rc相同或不同，彼此独立地选自‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑SH、‑OH、‑CN、＝O、‑COOH、无取代或任选被一个或多个被Ra取代的下列基团：C1‑40烷基、C1‑40烷基氧基、C1‑40烷基硫基、C2‑40烯基、C2‑40烯基氧基、C2‑40烯基硫基、C2‑40炔基、C2‑40炔基氧基、C2‑40炔基硫基、C3‑20环烷基、C3‑20环烷基氧基、C3‑20环烷基硫基、3‑20元杂环基、3‑20元杂环基氧基、3‑20元杂环基硫基、C6‑20芳基、C6‑20芳基氧基、C6‑20芳基硫基、5‑20元杂芳基、5‑20元杂芳基氧基、5‑20元杂芳基硫基；Rd、Re相同或不同，彼此独立地选自H，或无取代或任选被一个或多个Rb取代的下列基团：C1‑40烷基、C2‑40烯基、C2‑40炔基、C3‑20环烷基、3‑20元杂环基、C6‑20芳基、5‑20元杂芳基、C6‑20芳基C1‑40烷基、5‑20元杂芳基C1‑40烷基；或者，Rd和Re与其所连接的氮原子一起形成选自无取代或任选被一个或多个Ra取代的下列环系：3‑20元杂环基、5‑20元杂芳基；每一个m、n、n1、n2、j、k、p1、p2、p3、p4、p5可以相同或不同，彼此独立地选自1以上的整数，例如1～20的整数，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。