[发明专利]5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法

摘要

本发明属于医药技术领域，涉及5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的合成方法，即以邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮。本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF‑06463922)关键中间体5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备，总收率可达7.0％以上，操作简单，后处理方便，耗时短，成本低，利于实现工业化，该中间体与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。

主权项

1.5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备方法，其特征在于，(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4‑硝基邻苯二甲酰亚胺；(2)4‑硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4‑氨基邻苯二甲酰亚胺；(3)4‑氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应，制得5‑氨基异苯并呋喃‑1‑酮；(4)5‑氨基异苯并呋喃‑1‑酮在盐酸溶液条件下，与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5‑氟硼酸重氮基异苯并呋喃‑1‑酮；(5)5‑氟硼酸重氮基异苯并呋喃‑1‑酮与铁粉反应制得5‑氟异苯并呋喃‑1‑酮；(6)5‑氟异苯并呋喃‑1‑酮与N‑溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流反应制得3‑溴‑5‑氟异苯并呋喃‑1(3H)‑酮；(7)3‑溴‑5‑氟异苯并呋喃‑1(3H)‑酮加入水中加热回流，萃取，洗涤，干燥，打浆，抽滤制得4‑氟‑2‑甲酰基苯甲酸；(8)4‑氟‑2‑甲酰基苯甲酸在室温下以乙醚为溶剂与MeIMg发生格式反应制得5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮和4‑氟‑2‑(1‑羟基乙基)苯甲酸。