[发明专利]一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法

摘要

本发明公开了一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，将粗品ATS‑9中间体与酸成盐纯化，制备高纯度ATS‑9，将制备的高纯度ATS‑9与M‑4缩合成中间体L1，利用合成的缩合物L1，合成阿托伐他汀钙。使用该方法制备的阿托伐他汀钙原料药具有收率高、纯度可达99.94%以上、步骤简便、成本低廉、经济环保、适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的制备方法。

主权项

1.一种高纯度阿托伐他汀钙原料药的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将粗品ATS‑9加到含有酸的有机溶剂中，加热至40~80℃溶解至溶清，搅拌冷却析晶并抽滤，滤饼用母液淋洗后用水溶解，再加入碱调pH至碱性，然后用萃取溶剂萃取，干燥，蒸去萃取溶剂得到高纯度ATS‑9，其中酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种；步骤S2：向带有分水器装置的反应容器中加入阿托伐他汀钙母核M4、步骤S1得到的高纯度ATS‑9和THF，室温搅拌至溶解后加酸并加热至回流反应，反应结束后将反应液冷却至室温，减压旋干得到黄色固体，再用无水乙醇‑正己烷混合溶剂析晶，滤饼用冷的正己烷清洗得到微黄色固体，再进行鼓风干燥得到缩合物L1粗品，重结晶得到缩合物L1精品，其中酸为三甲基乙酸、柠檬酸、醋酸或苹果酸中的一种或多种；步骤S3：向反应容器中加入步骤S2得到的缩合物L1粗品和甲醇，用酸调pH至酸性，升温至40~60℃保温3~6h得到脱保护产物(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑异丙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基丁酸叔丁酯，再向反应液中加入氢氧化钠水溶液调pH至碱性，室温下皂化，将pH调至中性，加水搅拌，再加甲基叔丁基醚搅拌，静置分层，将所得的甲醇‑水相加热并加入醋酸钙，有白色固体析出，滴加完毕，升温至溶清，冷却至室温得白色糊状液，抽滤，滤饼再进行重结晶，抽滤，干燥得到纯度高于99.9%的阿托伐他汀钙原料药。