[发明专利]用于肟键联的亲核性催化剂

摘要

本发明涉及用于使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的材料和方法，所述方法包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触。更具体地说，本发明涉及上述材料和方法，其中所述水溶性聚合物含有活性氨氧基并且其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟或腙键联，并且其中所述缀合在亲核性催化剂存在下进行。

主权项

1.一种使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的方法，其包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触；所述水溶性聚合物含有活性氨氧基并且选自由以下组成的组：聚乙二醇(PEG)、支链PEG、(Warwick Effect Polymers；Coventry,UK)、聚唾液酸(PSA)、淀粉、羟烷基淀粉(HAS)、羟乙基淀粉(HES)、碳水化合物、多糖、普鲁兰糖、壳聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、葡聚糖、羧甲基‑葡聚糖、聚环氧烷(PAO)、聚烷二醇(PAG)、聚丙二醇(PPG)、聚噁唑啉、聚丙烯酰基吗啉、聚乙烯醇(PVA)、聚羧酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚磷腈、聚噁唑啉、聚乙烯‑共‑马来酸酐、聚苯乙烯‑共‑马来酸酐、聚(1‑羟甲基亚乙基羟甲基缩甲醛)(PHF)、2‑甲基丙烯酰氧基‑2'‑乙基三甲基磷酸铵(MPC)；其中所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物通过以下方法制备，所述方法包括：a)在允许在氧化型水溶性聚合物与包含活性氨氧基的氨氧基接头之间形成稳定肟键联的条件下将包含所述氧化型水溶性聚合物的溶液与所述活化的氨氧基接头一起孵育，所述条件包含介于约1分钟与约24小时之间的时段；介于约2℃与约8℃之间的温度；在光存在或不存在下；和在搅拌或不搅拌下；从而形成含有活性氨氧基的水溶性聚合物；和b)在介于约2℃与约8℃之间的温度下，通过选自由色谱、过滤、透析和沉淀组成的组的方法来纯化所述含有活性氨氧基的水溶性聚合物；所述碳水化合物部分通过与包含选自由以下组成的组的氧化剂的缓冲液一起孵育而氧化：高碘酸钠(NaIO₄)、四乙酸铅(Pb(OAc)₄)和高钌酸钾(KRuO4)；其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟键联；并且其中所述肟键联形成由选自由以下组成的组的亲核性催化剂催化：邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸、对氨基苯磺酸、邻氨基苯甲酰胺、邻甲苯胺、间甲苯胺、对甲苯胺、邻茴香胺、间茴香胺和对茴香胺。