[发明专利]一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法

摘要

本发明公开了一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法的制备方法，制备方法包括以下步骤：（1）药物引发剂MCC‑Br的制备（2）喜树碱单体MABHD‑CPT的制备（3）通过原子转移自由基ATRP反应在引发剂上聚合疏水性喜树碱单体MABHD‑CPT和亲水性聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA，得到两亲性聚合物MCC‑P(MABHD‑CPT)‑b‑P(OEGMA)，命名为MCO。所得的两亲性聚合物前药可在水中形成单分子药物胶束，具有高胶束稳定性、胶束形状可控、高药物上载量、低毒副作用、良好的药物控释等优势，有效解决了疏水药物分子溶解度低的问题，提供了一种高效的药物输送系统。

主权项

1.一类基于纤维素的喜树碱前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备含有双硫键的中间体MABHD，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在冰浴和2‑10Pa的氩气氛围条件下，将2‑羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，随后将三乙胺TEA缓慢加入上述BHD的THF溶液中；将甲基丙烯酰氯溶于无水THF中，接着将溶于无水THF的甲基丙烯酰溶液在搅拌下缓慢滴加至上述反应体系中，在0℃下反应0.5‑1h然后升至室温反应12‑24h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；（2）制备具有双硫键的喜树碱CPT前驱体MABHD‑CPT,其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2‑10Pa的氩气氛围条件下，将喜树碱CPT和4‑二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中，接着将溶于无水DCM的BTC溶液逐滴加入到反应体系中，避光反应0.5‑1h；将步骤（1）得到的含有双硫键的中间体MABHD溶于无水THF中，随后将溶于无水THF的MABHD溶液在搅拌下缓慢滴加至反应体系中，避光反应12‑24h，洗涤纯化得淡黄色产物，25‑30℃真空干燥48‑72h，得到具有双硫键的CPT前驱体MABHD‑CPT；（3）制备线状载体引发剂MCC‑Br，其合成路线如下所示，包括以下步骤：①在80℃和2‑10Pa的氩气氛围条件下，将纤维素MCC溶于离子液体1‑烯丙基‑3‑甲基咪唑氯盐，待固体完全溶解后，在0℃下，向反应体系中加入N‑甲基吡咯烷酮NMP与N,N‑二甲基甲酰胺DMF的混合溶液，随后向反应体系加入2‑溴异丁酰溴BIBB，保持冰浴1h，升至室温并避光反应24h，洗涤纯化后得白色粉末状固体，60℃真空干燥48‑72h得到纤维素引发剂中间体；②在0℃和2‑10Pa的氩气氛围条件下，将纤维素引发剂中间体溶于NMP中，随后向反应体系加入BIBB，保持冰浴1h后升至室温并避光反应24h，将反应液在去离子水中沉淀，取沉淀于丙酮中溶解，重复提纯三次得到白色粉末MCC‑Br，对MCC‑Br进行分级沉淀，得到3种分子量范围分别为30000‑40000 g/moL，10000‑20000 g/moL 和5000‑10000g/moL的纤维素引发剂，分别命名为MCC‑Br‑1，MCC‑Br‑2和MCC‑Br‑3，引发剂MCC‑Br于60℃真空干燥48‑72h；（4）制备基于纤维素的喜树碱前药MCC‑P(MABHD‑CPT)‑b‑P(OEGMA)，简称MCO，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃和2‑10Pa的氩气氛围条件下，将药物引发剂MCC‑Br、喜树碱单体MABHD‑CPT和OEGMA溶于DMF与DMSO的混合溶液，随后向体系加入催化剂溴化亚铜CuBr,对反应混合液进行冷冻‑抽气‑解冻3次以除去溶剂中的溶解氧，随后向反应体系加入配体三‑（2‑甲氨基乙基）胺Me6TREN，再重复冷冻‑抽气‑解冻1次，在室温下避光反应24‑72h，然后在乙醚中沉淀，取沉淀溶于DCM中，重复提纯三次得到淡黄色粉末，得到纤维素的喜树碱前药MCO，使用不同分子量的引发剂MCC‑Br‑1，MCC‑Br‑2和MCC‑Br‑3，可以对应得到喜树碱前药MCO‑1、MCO‑2或MCO‑3，产物在25‑30℃真空干燥；（5）制备纤维素的喜树碱前药纳米胶束，包括以下步骤：在25℃条件下，取一定量步骤（4）得到的MCO材料溶于适量的有机溶剂，有机溶剂为DMF或DMSO中的一种，在搅拌下缓慢滴加到一定量的去离子水中，搅拌10～30min，再用去离子水透析除去有机溶剂便得到前药纳米胶束水溶液。