[发明专利]C5a受体拮抗剂W-54011的合成方法

摘要

本发明公开了C5a受体拮抗剂W‑54011的合成方法。本发明通过Wittig反应、去甲基化、烯醇互变、氧化等步骤得到7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑羧酸；接着以4‑异丙基苯胺和4‑(二甲基胺基)苯甲醛为原料经过还原胺化反应得到4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺；最后，将7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑羧酸转化成酰氯，接着与4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺反应得到N‑(4‑(二甲基氨基)苄基)‑N‑(4‑异丙基苯基)‑7‑甲氧基‑1，2，3，4‑四氢化萘‑1‑甲酰胺，即得到C5a受体拮抗剂W‑54011。本发明以廉价易得的7‑甲氧基‑1‑萘满酮作为起始原料，经过六步反应，顺利合成了C5a受体拮抗剂W‑54011，该方法操作简便，反应条件温和，成本较低、原料廉价易得，适合规模化生产。

主权项

1.C5a受体拮抗剂W‑54011的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)7‑甲氧基‑1‑(甲氧基亚甲基)‑1,2,3,4‑四氢化萘的制备在低温、氮气保护和碱的作用下，将(甲氧基甲基)三苯基溴化膦和7‑甲氧基‑1‑萘满酮在四氢呋喃溶液中进行Wittig反应，反应过夜后经过淬灭、浓缩、萃取、洗涤干燥后处理步骤后，得到7‑甲氧基‑1‑(甲氧基亚甲基)‑1,2,3,4‑四氢化萘；(2)7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢化萘‑1‑甲醛的制备在酸的作用下，将7‑甲氧基‑1‑(甲氧基亚甲基)‑1,2,3,4‑四氢化萘溶于有机溶剂中进行去甲基化反应及烯醇互变，加热回流过夜，然后经过萃取、洗涤、干燥、浓缩后处理步骤后，即得到7‑甲氧基‑1,2,3，4‑四氢化萘‑1‑甲醛；(3)7‑甲氧基‑1，2,3,4‑四氢化萘‑1‑羧酸的制备在低温、氧化剂的作用下,将7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢化萘‑1‑甲醛溶于有机溶剂中转化为羧酸化合物，待反应完全经过萃取、干燥、浓缩、重结晶后处理步骤后，得到7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢化萘‑1‑羧酸；(4)4‑(((4‑异丙基苯基)亚胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺的制备在氮气保护下，将4‑异丙基苯胺和4‑(二甲基胺基)苯甲醛溶于有机溶剂中进行反应，反应过夜后经过浓缩、重结晶、过滤、干燥后处理步骤，得到4‑(((4‑异丙基苯基)亚胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺；(5)4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺的制备将4‑(((4‑异丙基苯基)亚胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺溶于有机溶剂中，在还原剂的条件下进行反应，待反应完全经过淬灭、萃取、浓缩、干燥后处理步骤和柱层析纯化后，得到4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺；(6)N‑((4‑二甲基氨基苯基)甲基)‑N‑(4‑异丙基苯基)‑7‑甲氧基‑1,2,3，4‑四氢化萘‑1‑甲酰胺W‑54011的制备在氮气保护条件下，将7‑甲氧基‑1，2,3,4‑四氢化萘‑1‑羧酸溶于过量的氯化亚砜中，加热回流反应1～3小时，将其转化为酰氯化合物，然后蒸发过量溶剂，同样在氮气保护和低温的条件下缓慢加入三乙胺和4‑(((4‑异丙基苯基)胺基)甲基)‑N，N‑二甲基苯胺的二氯甲烷溶液进行酰胺化反应，室温下反应8～16小时，然后经过浓缩、柱层析纯化，得到N‑((4‑二甲基氨基苯基)甲基)‑N‑(4‑异丙基苯基)‑7‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢化萘‑1‑甲酰胺。