[发明专利]一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物，其制备方法和用途

摘要

本发明提供了一种通式(1)所示的2‑氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。所述通式(1)所示的化合物可用于制备NIK激酶抑制剂，其可用于预防和/或治疗与NIK激酶相关的疾病，尤其是癌症和代谢性疾病，例如，多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等B细胞功能异常相关的癌症、前列腺癌、肝癌、肠癌、药物诱发肝脏损伤、酒精诱发肝脏损伤、毒物诱发急性肝损伤、慢性肝脏炎症等。

主权项

1.一种通式(1)所示的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐：其中，A、W、E和D各自独立地为C或N，Q和Z各自独立地为CH或N，并且Q和Z中的至少一个为N，表示单键或双键，其中，与R₃连接的环碳原子不能同时参与形成两个双键；R₁和R₂各自独立选自H；卤素；羟基；氨基；C₁‑C₁₀烷基；C₁‑C₁₀烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；被选自羟基、氨基、卤素、氧代基团(＝O)、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀烷氧基；被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C₁‑C₁₀烷基和C₁‑C₁₀烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；R₃选自H；卤素；羟基；‑NR₁₃R₁₄；C₁‑C₁₀烷基；C₁‑C₁₀烷氧基；R₁₂‑(C₁‑C₁₀烷氧基)‑(C₁‑C₁₀烷基)‑；R₁₂‑(C₁‑C₁₀烷氧基)‑(C₁‑C₁₀烷氧基)‑(C₁‑C₁₀烷基)‑；被选自羟基、‑NR₁₃R₁₄、卤素、C₁‑C₁₀酰基、氧代基团(＝O)、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；或被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C₁‑C₁₀烷基和C₁‑C₁₀烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；其中，R₁₂为羟基、氨基、硝基、卤素或氰基；R₁₃和R₁₄各自独立地为H、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烷氧基取代的C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀酰基；R₄至R₈各自独立地选自：H；卤素；硝基；氰基；羟基；C₁‑C₁₀烷基；C₁‑C₁₀烷氧基；C₁‑C₁₀酰基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C₁‑C₁₀烷基氧基和‑NR₁₃R₁₄中的一个或多个取代基取代的C₁‑C₁₀烷基氧基、C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀酰基；R₁₃(R₁₄)N‑C(＝O)‑；‑NR₁₃R₁₄；或当D为N时，R₅不存在；以及当E为N时，R₆不存在；其中，R₉、R₁₀和R₁₁各自独立地选自H；卤素；羟基；‑NR₁₅R₁₆；C₁‑C₁₀烷基；C₁‑C₁₀烷氧基；氧代基团(＝O)；(R₁₅R₁₆N)‑(C₁‑C₁₀酰基)；C₂‑C₁₀烯基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C₁‑C₁₀烷氧基和‑NR₁₅R₁₆中的一个或多个取代基取代的C₁‑C₁₀烷氧基、C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀酰基；R₁₅(R₁₆)N‑C(＝O)‑；取代或未取代的3至8元环烷基；取代或未取代的3至8元杂环基；取代或未取代的6至8元芳基；取代或未取代的5至8元杂芳基；取代或未取代的3至8元环烷基羰基；取代或未取代的3至8元杂环基羰基；取代或未取代的6至8元芳基羰基；取代或未取代的6至8元杂芳基羰基；未被取代或被选自羟基、‑NR₁₅R₁₆、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C₁‑C₁₀烷基和C₁‑C₁₀烷氧基中的至少一个取代基取代的桥环、含有杂原子的桥杂环、螺环或含有杂原子的螺杂环；所述取代的3至8元环烷基、所述取代的3至8元杂环基、所述取代的6至8元芳基和所述取代的6至8元杂芳基中的取代基为选自羟基、‑NR₁₅R₁₆、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C₁‑C₁₀烷基和C₁‑C₁₀烷氧基中的一个或多个；R₁₅和R₁₆各自独立地为H、C₁‑C₁₀烷基或C₁‑C₁₀酰基；优选为H、C₁‑C₆烷基或C₁‑C₆酰基；或者R₉、R₁₀和R₁₁中的两个基团和与它们连接的碳原子一起形成未取代或被选自卤素、羟基、‑NR₁₅R₁₆、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烷氧基、氧代基团(＝O)中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷环、3至8元杂环、6至8元芳环或5至8元杂芳环；当R₉、R₁₀和R₁₁中的一个为C₂‑C₁₀烯基时，R₉、R₁₀和R₁₁中仅存在两个，即，其中一个基团不存在，当R₉、R₁₀和R₁₁中的一个为氧代基团(＝O)时，R₉、R₁₀和R₁₁中仅存在两个，即，其中一个基团不存在，G表示H、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀酰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或者取代或未取代的1,2,3,4‑四氢异喹啉基，其中，取代的苯基、取代的苄基和取代的1,2,3,4‑四氢异喹啉基中的取代基为选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烷氧基和被一个或多个C₁‑C₁₀烷基取代的哌啶基氧基中的一个或多个基团。