[发明专利]一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法在审
申请号: | 201811502645.X | 申请日: | 2018-12-10 |
公开(公告)号: | CN109761778A | 公开(公告)日: | 2019-05-17 |
发明(设计)人: | 方瑜;杜玉民 | 申请(专利权)人: | 石家庄市度智医药科技有限公司 |
主分类号: | C07C51/00 | 分类号: | C07C51/00;C07C59/115;C07C51/60;C07C253/30;C07C255/60;C07C231/02;C07C235/10;C07D207/16;C07D498/04;C07B57/00 |
代理公司: | 石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙) 13128 | 代理人: | 王璐 |
地址: | 050000 河北省石家*** | 国省代码: | 河北;13 |
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摘要: | 本发明公开了一种合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法,属于有机合成领域。通过以脯氨酸为手性助剂,与甲基丙烯酰氯经酰化、溴化、脱手性助剂、与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应,得3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺。再与对氰基苯酚发生亲核取代反应,制得光学活性化合物3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺。利用光学活性的3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生氨解、与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应,制得光学活性化合物3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺。本发明是一种高效合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法。 | ||
搜索关键词: | 羟基 亲核取代反应 胺衍生物 羟基丙酰 氰基 光学活性化合物 三氟甲基苯胺 三氟甲基苯基 光学活性 合成光学 甲基丙酰 硝基 甲基丙烯酰氯 乙酰胺基苯酚 有机合成领域 对氰基苯酚 氰基苯氧基 高效合成 甲基丙酸 三氟甲基 手性助剂 乙酰氧基 苯氧基 丙酰胺 脯氨酸 脱手 氨解 苯基 溴化 酰化 | ||
【主权项】:
1.一种合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸和(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸的合成①在碱性条件下,有机溶剂中D‑脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应,得到(2R)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸(R‑Ⅰ);同样条件下L‑脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应,得到(2S)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸(R‑Ⅰ)。
②(2R)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸与溴化试剂发生溴化反应,得到(3R,8R)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑1,4‑二酮Ⅱa;(2S)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸与溴化试剂发生溴化反应,得到(3S,8S)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑1,4‑二酮Ⅱb。
③(3R,8R)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑1,4‑二酮经酸水解,得到(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸(R‑Ⅲ);(3S,8S)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2,1‑c][1,4]噁嗪‑1,4‑二酮经酸水解,得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸(S‑Ⅲ)。
④(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂作用,然后与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应,得(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺;(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂作用,然后与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应,得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺。
(2)(2S)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺和(2R)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的合成在碱催化下,非质子极性有机溶剂中,(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应,制得化合物(2S)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(S‑V);在碱催化下,非质子极性有机溶剂中,(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应,制得化合物(2R)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(R‑V)。
(3)(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺和(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的合成①(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂反应,然后与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应,得(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺(R‑Ⅵ);(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂反应,然后与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应,得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺(S‑Ⅵ)。
②在相转移催化剂作用下,(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应,制得化合物(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(S‑Ⅶ);在相转移催化剂作用下,(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应,制得化合物(2R)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(R‑Ⅶ)。
本发明是一种高效合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法。
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