[发明专利]一种合成光学活性α-羟基丙酰胺衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法，属于有机合成领域。通过以脯氨酸为手性助剂，与甲基丙烯酰氯经酰化、溴化、脱手性助剂、与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺。再与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得光学活性化合物3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺。利用光学活性的3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生氨解、与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得光学活性化合物3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺。本发明是一种高效合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法。

主权项

1.一种合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸和(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸的合成①在碱性条件下，有机溶剂中D‑脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应，得到(2R)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸(R‑Ⅰ)；同样条件下L‑脯氨酸与甲基丙烯酰氯发生亲核取代反应，得到(2S)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸(R‑Ⅰ)。②(2R)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸与溴化试剂发生溴化反应，得到(3R，8R)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2，1‑c][1，4]噁嗪‑1，4‑二酮Ⅱa；(2S)‑1‑(2‑甲基丙烯酰基)四氢吡咯‑2‑羧酸与溴化试剂发生溴化反应，得到(3S，8S)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2，1‑c][1，4]噁嗪‑1，4‑二酮Ⅱb。③(3R，8R)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2，1‑c][1，4]噁嗪‑1，4‑二酮经酸水解，得到(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸(R‑Ⅲ)；(3S，8S)‑溴甲基‑3‑甲基四氢吡咯并[2，1‑c][1，4]噁嗪‑1，4‑二酮经酸水解，得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸(S‑Ⅲ)。④(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂作用，然后与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应，得(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺；(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂作用，然后与4‑氰基‑3‑三氟甲基苯胺在碱性和一定温度条件下发生亲核取代反应，得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺。(2)(2S)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺和(2R)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的合成在碱催化下，非质子极性有机溶剂中，(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2S)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(S‑V)；在碱催化下，非质子极性有机溶剂中，(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑氰基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对氰基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2R)‑3‑(4‑氰基苯氧基)‑N‑[4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(R‑V)。(3)(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺和(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的合成①(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂反应，然后与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺(R‑Ⅵ)；(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸与氯化试剂反应，然后与4‑硝基‑3‑三氟甲基苯胺发生亲核取代反应，得(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺(S‑Ⅵ)。②在相转移催化剂作用下，(R)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2S)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(S‑Ⅶ)；在相转移催化剂作用下，(S)‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基‑N‑[(4‑硝基‑3‑三氟甲基)苯基]丙酰胺与对乙酰胺基苯酚发生亲核取代反应，制得化合物(2R)‑3‑(4‑乙酰氧基苯氧基)‑N‑[4‑硝基‑3‑三氟甲基苯基]‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺(R‑Ⅶ)。本发明是一种高效合成光学活性α‑羟基丙酰胺衍生物的方法。