[发明专利]作为BET蛋白抑制剂的三环杂环

摘要

本发明涉及三环杂环，所述三环杂环是诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD‑t的BET蛋白的抑制剂，并且可用于治疗诸如癌症的疾病。

主权项

1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：表示单键或双键；L是CR9R9a、O、S、SO或SO2；Cy1选自苯基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基，其中Cy1的苯基或5‑6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R11的基团取代；R1和R2独立地选自H、卤基、CN、OH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1，其中R1和R2的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、ORa1、SRa1、C(＝O)Rb1、C(＝O)NRc1Rd1、C(＝O)ORa1、OC(＝O)Rb1、OC(＝O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(＝O)Rb1、NRc1C(＝O)NRc1Rd1、NRc1C(＝O)ORa1、S(＝O)Rb1、S(＝O)NRc1Rd1、S(＝O)2Rb1、NRc1S(＝O)2Rb1和S(＝O)2NRc1Rd1的基团取代；条件是当L是O或S时，R1和R2均不是Cl、Br、I、CN或OH；或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起结合形成C3‑7环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的基团取代；Cy3选自苯基、C3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑10元杂环烷基，其中Cy3的所述苯基、C3‑7环烷基、5‑10元杂芳基和4‑10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R13的基团取代，其中所述5‑10元杂芳基的成环氮原子或所述4‑10元杂环烷基的成环氮原子任选地被氧化；R4是H、C(＝O)NR14aR14b、C(＝O)R14a、C(＝O)OR14a或任选地被1、2或3个独立地选自卤基、NR14aR14b、OR14a、SR14a、CN、C(＝O)R14a、C(＝O)NR14aR14b、C(＝O)OR14a、OC(＝O)R14b、OC(＝O)NR14aR14b、NR14aC(＝O)R14b、NR14aC(＝O)NR14aR14b、NR14aC(＝O)OR14b、S(＝O)R14a、S(＝O)NR14aR14b、S(＝O)2R14a、NR14aS(＝O)2R14b和S(＝O)2NR14aR14b的取代基取代的C1‑6烷基；当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，或者，当是双键时，则R⁵选自H、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、NR^15aR^15b、‑C(＝O)NR^15aR^15b、‑C(＝O)OR^15a、苯基、C_3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑10元杂环烷基，其中R⁵的所述烷基、苯基、C_3‑7环烷基、5‑6元杂芳基和4‑10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁵的基团取代；R6选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基和C1‑6卤代烷基，其中R6的所述烷基、烯基和炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R16的基团取代；或者，R6选自C6‑10芳基、C3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑7元杂环烷基，其中R6的所述C6‑10芳基、C3‑7环烷基、5‑10元杂芳基和4‑7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的基团取代；R7选自H、卤基、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(＝O)NRcRd、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑7元杂环烷基，其中R7的所述烷基、烯基、炔基、苯基、环烷基、5‑6元杂芳基和4‑7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R17的基团取代；R8选自H、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C1‑3卤代烷基、卤基、CN、ORa、NRcRd、SRb和C(＝O)NRcRd，其中R8的所述C1‑3烷基任选地被1、2或3个独立地选自R18的基团取代；R9和R9a独立地选自H、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、卤基、CN、ORa、NRcRd、SRb和C(＝O)NRcRd；R11在每次出现时独立地选自H、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、卤基、CN、ORa、NRcRd、SRb和C(＝O)NRcRd，其中所述C1‑3烷基任选地被OH取代；R13在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、OH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3，其中R13的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、ORa3、SRa3、C(＝O)Rb3、C(＝O)NRc3Rd3、C(＝O)ORa3、OC(＝O)Rb3、OC(＝O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(＝O)Rb3、NRc3C(＝O)NRc3Rd3、NRc3C(＝O)ORa3、S(＝O)Rb3、S(＝O)NRc3Rd3、S(＝O)2Rb3、NRc3S(＝O)2Rb3和S(＝O)2NRc3Rd3的基团取代；R15在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、卤基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5和S(＝O)2NRc5Rd5，其中所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、4‑7元杂环烷基、苯基和5‑6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、ORa5、SRa5、C(＝O)Rb5、C(＝O)NRc5Rd5、C(＝O)ORa5、OC(＝O)Rb5、OC(＝O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(＝O)Rb5、NRc5C(＝O)NRc5Rd5、NRc5C(＝O)ORa5、S(＝O)Rb5、S(＝O)NRc5Rd5、S(＝O)2Rb5、NRc5S(＝O)2Rb5、S(＝O)2NRc5Rd5、5‑6元杂芳基、4‑7元杂环烷基、苯基和C3‑7环烷基的取代基取代；R14a和R14b在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基，其中R14a和R14b的所述C1‑6烷基任选地被1、2或3个选自R20的取代基取代；或R14a和R14b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个选自R20的取代基取代的4‑7元杂环烷基环；R15a和R15b在每次出现时独立地选自H和C1‑6烷基，其中R15a和R15b的所述C1‑6烷基任选地被1、2或3个选自R20的取代基取代；或R15a和R15b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个选自R20的取代基取代的4‑7元杂环烷基环；R16在每次出现时独立地选自卤基、CN、OH、ORa6、SRa6、C(＝O)Rb6、C(＝O)NRc6Rd6、C(＝O)ORa6、OC(＝O)Rb6、OC(＝O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(＝O)Rb6、NRc6C(＝O)NRc6Rd6、NRc6C(＝O)ORa6、S(＝O)Rb6、S(＝O)NRc6Rd6、S(＝O)2Rb6、NRc6S(＝O)2Rb6和S(＝O)2NRc6Rd6、C6‑10芳基、C3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑7元杂环烷基，其中R16的所述C6‑10芳基、C3‑7环烷基、5‑10元杂芳基和4‑7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R20的基团取代；R17和R18在每次出现时独立地选自卤基、C1‑4烷基、CN、ORa、NRcRd、SRb、C(＝O)NRcRd、C(＝O)ORa和NRcC(＝O)Ra；Ra、Rc和Rd在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C(O)Re、S(＝O)2Rf、C(＝O)NRgRh以及任选地被C1‑4烷氧基取代的苯基；Rb在每次出现时为C1‑6烷基；Re在每次出现时是任选地被选自苯基、C1‑4烷氧基、氨基、C1‑4烷氨基和C2‑8二烷基氨基的基团取代的C1‑4烷基；Rf是C1‑4烷基；Rg和Rh在每次出现时独立地选自H和C1‑4烷基；Ra1、Rb1、Rc1和Rd1在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基，其中形成Ra1、Rb1、Rc1和Rd1的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；Ra3、Rb3、Rc3和Rd3在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基和C1‑6卤代烷基，其中形成Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、ORa4、SRa4、C(＝O)Rb4、C(＝O)NRc4Rd4、C(＝O)ORa4、OC(＝O)Rb4、OC(＝O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(＝O)Rb4、NRc4C(＝O)NRc4Rd4、NRc4C(＝O)ORa4、S(＝O)Rb4、S(＝O)NRc4Rd4、S(＝O)2Rb4、NRc4S(＝O)2Rb4和S(＝O)2NRc4Rd4的取代基取代；Ra4、Rb4、Rc4和Rd4在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基，其中形成Ra4、Rb4、Rc4和Rd4的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；Ra5、Rb5、Rc5和Rd5在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、5‑6元杂环烷基和C1‑6卤代烷基，其中形成Ra5、Rb5、Rc5和Rd5的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；或Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代的4‑7元杂环烷基环；Ra6、Rc6和Rd6在每次出现时独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基和C1‑6卤代烷基，其中形成Ra6、Rc6和Rd6的所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；或者，Rc6和Rd6与它们所连接的氮原子一起形成包含碳、氮以及0、1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的4‑7元杂环烷基，其中所述4‑7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；Rb6在每次出现时独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、苯基、C3‑7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4‑7元杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、苯基、环烷基、5‑6元杂芳基和4‑7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；且R20在每次出现时独立地选自H、卤基、OH、CN、氨基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4烷氨基、二(C1‑4烷基)氨基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4烷基‑C(＝O)‑、C1‑4烷基‑C(＝O)O‑、C1‑4烷基‑OC(＝O)‑、HOC(＝O)‑、H2NC(＝O)‑、C1‑4烷基‑NHC(＝O)‑、二(C1‑4烷基)NC(＝O)‑、C1‑4烷基‑C(＝O)NH‑、C1‑4烷基‑O‑C(＝O)NH‑、C1‑4烷基‑S(＝O)‑、H2NS(＝O)‑、C1‑4烷基‑NHS(＝O)‑、二(C1‑4烷基)NS(＝O)‑、C1‑4烷基‑S(＝O)2‑、C1‑4烷基‑S(＝O)2NH‑、H2NS(＝O)2‑、C1‑4烷基‑NHS(＝O)2‑和二(C1‑4烷基)NS(＝O)2‑。