[发明专利]一种抗丙肝药物雷迪帕韦关键中间体的制备方法

摘要

本发明提供了一种雷迪帕韦关键中间体1‑(7‑溴‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑氯乙酮的制备方法，所述方法以2‑氨基‑5‑溴苯甲酸为原料，经重氮化、碘代、合成5‑溴‑2‑碘苯甲酸、甲酯化、与苯硼酸偶联反应、酯水解、酰氯化、分子内付‑克酰基化、羰基还原、碘代、氟代、最后与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺反应制得目标产物。本工艺起始原料易得，价格低廉，无危险工艺，反应条件温和。

主权项

1.一种雷迪帕韦关键中间体1‑(7‑溴‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑氯乙酮的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：2‑碘‑5‑溴苯甲酸的合成(2)：2‑氨基‑5‑溴苯甲酸经重氮化，合成重氮盐，然后与碘化钠反应合成2‑碘‑5‑溴苯甲酸(2)；具体反应如下：第二步：2‑碘‑5‑溴苯甲酸甲酯的合成(3)：2‑碘‑5‑溴苯甲酸首先与氯化亚砜反应合成酰氯，然后与甲醇反应形成酯2‑碘‑5‑溴苯甲酸甲酯(3)；具体反应如下：第三步：5‑溴‑2‑苯基苯甲酸甲酯的合成(4)：2‑碘‑5‑溴苯甲酸甲酯与苯硼酸经Suzuki偶联合成5‑溴‑2‑苯基苯甲酸甲酯(4)；具体反应如下：第四步：5‑溴‑2‑苯基苯甲酸的合成(5)：5‑溴‑2‑苯基苯甲酸甲酯经碱水解制得5‑溴‑2‑苯基苯甲酸(5)；具体反应如下：第五步：2‑溴‑9‑芴酮的合成(6)：5‑溴‑2‑苯基苯甲酸首先与氯化亚砜反应合成酰氯，然后经分子内付克酰基化反应制得2‑溴‑9‑芴酮(6)；具体反应如下：第六步：2‑溴芴的合成(7)：2‑溴‑9‑芴酮在冰乙酸中，经Pd/C催化氢化制得2‑溴芴(7)；具体反应如下：第七步：2‑溴‑7‑碘芴的合成(8)：2‑溴芴与碘酸钾与碘在冰乙酸溶液中制备2‑溴‑7‑碘芴(8)；具体反应如下：第八步：2‑溴‑7‑碘‑9,9‑二氟芴的合成(9)：2‑溴‑7‑碘芴与N‑氟代双苯磺酰胺反应制备2‑溴‑7‑碘‑9,9‑二氟芴(9)；具体反应如下：第九步：1‑(7‑溴‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑氯乙酮的合成(1)2‑溴‑7‑碘‑9,9‑二氟芴与2‑氯‑N‑甲氧基‑N‑甲基乙酰胺反应制得1‑(7‑溴‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑氯乙酮(1)；具体反应如下：