[发明专利]一种d-生物素的合成方法

摘要

本发明公开了一种d‑生物素的合成方法，该合成方法以半胱氨酸盐酸盐、苯甲醛和苄基异氰酸酯为起始原料，依次经过缩合、环合、还原、缩合、氧化、还原、环合、消去、催化加氢和脱苄基得到d‑生物素，该方法原料价廉、易得、安全性好；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到d‑生物素的纯度高。

主权项

1.一种d‑生物素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；(1)半胱氨酸盐酸盐与苯甲醛反应得到(2S,4R)‑2‑苯基噻唑‑4‑羧酸，再与苄基异氰酸酯反应得到(3S,7aR)‑6‑苄基‑3‑苯基二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(3H,6H)‑二酮；所述的(2S,4R)‑2‑苯基噻唑‑4‑羧酸的结构如式(1)所示：所述的(3S,7aR)‑6‑苄基‑3‑苯基二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(3H,6H)‑二酮的结构如式(2)所示：(2)(3S,7aR)‑6‑苄基‑3‑苯基二氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5,7(3H,6H)‑二酮与锌粉进行还原反应得到(3S,7aR)‑6‑苄基‑7‑羟基‑3‑苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮；所述的(3S,7aR)‑6‑苄基‑7‑羟基‑3‑苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮的结构如式(3)所示：(3)(3S,7aR)‑6‑苄基‑7‑羟基‑3‑苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮与三甲基硅基环己烯醚化合物或2‑(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮进行缩合反应，得到的缩合中间体；所述的三甲基硅基环己烯醚化合物的结构如式(4)所示：所述的2‑(((三甲基硅基)氧)甲烯基)环己酮的结构如式(5)所示：所述的缩合中间体为(3S,7aR)‑6‑苄基‑7‑(2‑氧代环己基)‑3‑苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮化合物或((3S,7aR)‑6‑苄基‑5‑氧代‑3‑苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基)‑2‑氧代环己基甲醛；所述的(3S,7aR)‑6‑苄基‑7‑(2‑氧代环己基)‑3‑苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮化合物的结构如式(6)所示：式(4)和(6)中，R1选自‑COR2，R2选自C1～C5烷氧基或C1～C5烷基；R1优选为‑COOCH3；‑COOC2H5；‑COOC3H7‑n；‑COOC3H7‑i；‑COOC4H9‑n；‑COCH3；所述的((3S,7aR)‑6‑苄基‑5‑氧代‑3‑苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基)‑2‑氧代环己基甲醛的结构如式(7)所示：(4)在催化剂存在下，步骤(3)得到的缩合中间体与空气或者氧气发生氧化反应，得到6‑((3S,7aR)‑6‑苄基‑5‑氧代‑3‑苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基)‑6‑氧代己酸；所述的6‑((3S,7aR)‑6‑苄基‑5‑氧代‑3‑苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基)‑6‑氧代己酸的结构如式(8)所示：(5)在碱性条件下，6‑((3S,7aR)‑6‑苄基‑5‑氧代‑3‑苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基)‑6‑氧代己酸用锌粉或铝粉还原，得到6‑((5R)‑1，3‑二苄基‑5‑(巯甲基)‑2‑氧代咪唑‑4‑基)‑6‑氧代己酸盐；所述的6‑((5R)‑1，3‑二苄基‑5‑(巯甲基)‑2‑氧代咪唑‑4‑基)‑6‑氧代己酸盐的结构如式(9)所示：式(9)中，M+＝K+、Na+；(6)6‑((5R)‑1，3‑二苄基‑5‑(巯甲基)‑2‑氧代咪唑‑4‑基)‑6‑氧代己酸盐进行环合和消去得到5‑((3aS,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸；所述的5‑((3aS,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸的结构如式(10)所示：(7)5‑((3aS,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代四氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸在钯碳催化剂存在下进行催化加氢，得到5‑((3aS,4S,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸；所述的5‑((3aS,4S,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸的结构如式(11)所示：(8)5‑((3aS,4S,6aR)‑1，3‑二苄基‑2‑氧代六氢‑1H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸用离子液体脱苄基，得到所述的d‑生物素；所述的d‑生物素的结构如式(12)所示：