[发明专利]四氢吡咯类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

摘要

本发明公开了一种四氢吡咯类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。本发明的四氢吡咯类化合物如通式(I)所示。本发明的四氢吡咯类化合物对精神分裂症阳性症状具有较佳抑制作用，其作用强度与阳性药物奥氮平相当，或略强。另外，本发明的化合物对D2受体和DAT受体具有双重抑制作用，可以有效治疗精神分裂症并改善阴性症状和认知功能，同时减少椎体副作用和催乳素的分泌。

主权项

1.一种通式(I)所示的四氢吡咯类化合物，其对映异构体、非对映异构体、同位素化合物、药学上可接受的前药、药用酯或药学上可接受的盐：其中：A¹为C‑R¹或N；A²为C‑R^1a或N；A³为C‑R^1b或N；A⁴为C‑R^1c或N；A⁵为C‑R^1d或N；A¹、A²、A³、A⁴和A⁵中最多不超过3个氮原子；R¹、R^1a、R^1b、R^1c和R^1d分别独立地为氢原子、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基、或者，相邻的两个R¹、R^1a；或R^1a、R^1b；或R^1b、R^1c；或R^1c、R^1d和与其相连的原子一起形成取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₂‑C₈的杂环基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；所述的C₂‑C₈的杂环基中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1‑3，当杂原子数为2或3时，杂原子相同或不同；所述的C₂‑C₈的杂环基为饱和C₂‑C₈的杂环基或不饱和C₂‑C₈的杂环基，环原子选自C、N、O和S中的两种、三种或四种，当环原子为C或S时，C或S可与氧形成R²和R³分别独立地为氢原子、羟基、氨基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基、R^2a和R^2b分别独立地为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基、羟基或R^2c为取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；R^2d和R^2e分别独立地为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；R⁴和R⁵分别独立地为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基、R⁴还可为其中R^p1和R^p2独立地为取代或未取代的C₁‑C₄的烷基；R^4a为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₂‑C₄的烯基、取代或未取代的C₂‑C₄的炔基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基或R^4b、R^4c、R^4d和R^4e分别独立地为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；R⁶为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基、R^6a、R^6b、R⁷和R⁸分别独立地为氢原子、氨基、羟基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；R^6c和R^6d分别独立地为氢原子、氨基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；R⁹和R¹⁰分别独立地为取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；B¹为氢原子、氰基、卤素、巯基、羧基、氨基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、或，取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基；B²、B³、B⁴、B⁵、B⁶和B⁷分别独立地为氢原子、羟基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷氧基、氰基、卤素、巯基、羧基、氨基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、或，取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基；L和K分别独立地为C₁‑C₄的亚烷基、直键、C₂‑C₄的亚烯基、R¹¹为氢原子、羟基、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基或R^11a为氢原子、取代或未取代的C₁‑C₄的烷基、取代或未取代的C₃‑C₈的环烷基、取代或未取代的C₆‑C₁₄的芳基、或，取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；Z为取代或未取代的C₂‑C₁₀的杂芳基；所述的取代的C₁‑C₄的烷基、所述的取代的C₁‑C₄的烷氧基、所述的取代的C₃‑C₈的环烷基、所述的C₆‑C₁₄的芳基、所述的取代的C₂‑C₄的烯基、所述的取代的C₂‑C₄的炔基和所述的取代的C₂‑C₈的杂环基中的取代基各自独立地为下列基团中的一个或多个：C₁‑C₄的烷基、被卤素和/或羟基取代的C₁‑C₄的烷基、C₃‑C₈的环烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基或羧基；当所述的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的C₂‑C₁₀的杂芳基中的杂原子选自O、N和S，杂原子数为1‑3个，杂原子相同或不同；用*标注的碳是指S构型手性碳、R构型手性碳或非手性碳。