[发明专利]作为丙酮酸激酶(PKR)活化剂的吡咯并吡咯组合物

摘要

本公开涉及调节丙酮酸激酶并提供新型式(I)的化合物用作PKR的活化剂，以及这些化合物的各种用途。PKR活化化合物可用于治疗与PKR和/或PKM2相关联的疾病和障碍，诸如丙酮酸激酶缺乏症(PKD)、镰形细胞病(SCD)和地中海贫血。

主权项

1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y为化学键、‑(CR5R5’)t‑、‑NR5(CR5R5′)t‑或‑O‑；各R1、R1’、R2和R2’独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑NR5S(O)2R5’、‑NR5S(O)R5’、‑C(O)R5或‑C(O)OR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑NR5S(O)2R5’、‑NR5S(O)R5’、‑C(O)R5和‑C(O)OR5；或R1和R1’、或R2和R2’连同它们所附接的原子可结合以形成‑(C3‑C8)环烷基环、杂环、(C5‑C8)螺环或5至8元螺杂环；或R1和R2连同它们所附接的原子可结合以形成‑(C3‑C8)环烷基或3至8元杂环；R3独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑C(O)R5或‑C(O)OR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑NR5S(O)2R5’、‑NR5S(O)R5’、‑C(O)R5和‑C(O)OR5；或R2和R3连同它们所附接的原子可结合以形成5至8元杂环环；或R1和R3连同它们所附接的原子可结合以形成任选地稠合芳基或杂芳基环的5至8元杂环环；R4为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑NR5S(O)2R5’、‑NR5S(O)R5’、‑C(O)R5或‑C(O)OR5，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R5、‑OR5、‑SR5、‑NO2、‑NR5R5’、‑S(O)2R5、‑S(O)2NR5R5’、‑S(O)R5、‑S(O)NR5R5’、‑NR5S(O)2R5’、‑NR5S(O)R5’、‑C(O)R5和‑C(O)OR5；各R5和R5’在每次出现时独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR6、‑SR6、‑NO2、‑NR6R6’、‑S(O)2R6、‑S(O)2NR6R6’、‑S(O)R6、‑S(O)NR6R6’、‑NR6S(O)2R6’、‑NR6S(O)R6’、‑C(O)R6或‑C(O)OR6，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R6、‑OR6、‑SR6、‑NO2、‑NR6R6’、‑S(O)2R6、‑S(O)2NR6R6’、‑S(O)R6、‑S(O)NR6R6’、‑NR6S(O)2R6’、‑NR6S(O)R6’、‑C(O)R6和‑C(O)OR6；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的(C3‑C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R5连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的(C3‑C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R5′连同它们所附接的原子形成任选地被一个或多个R6取代的杂环烷基环；各R6和R6′在每次出现时独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑S(O)2R7、‑S(O)2NR7R7’、‑S(O)R7、‑S(O)NR7R7’、‑NR7S(O)2R7’、‑NR7S(O)R7’、‑C(O)R7或‑C(O)OR7，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R7、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑S(O)2R7、‑S(O)2NR7R7’、‑S(O)R7、‑S(O)NR7R7’、‑NR7S(O)2R7’、‑NR7S(O)R7’、‑C(O)R7和‑C(O)OR7；各R7和R7′在每次出现时独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基、‑(C4‑C8)环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、‑CN、‑OH、‑SH、‑NO2、‑NH2、‑S(O)2H、‑S(O)2NH2、‑S(O)H、‑S(O)NH2、‑NHS(O)2H、‑NHS(O)H、‑C(O)H或‑C(O)OH，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑OH、‑SH、‑NO2、‑NH2、‑S(O)2H、‑S(O)2NH2、‑S(O)H、‑S(O)NH2、‑NHS(O)2H、‑NHS(O)H、‑C(O)H和‑C(O)OH；各R8、R8′、R9、R9’、R10、R10’、R11和R11’在每次出现时独立地为‑H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C2‑C6)烯基、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C8)环烷基或‑(C4‑C8)环烯基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、‑CN、‑R7、‑OR7、‑SR7、‑NO2、‑NR7R7’、‑S(O)2R7、‑S(O)2NR7R7、‑S(O)R7、‑S(O)NR7R7’、‑NR7S(O)2R7’、‑NR7S(O)R7’、‑C(O)R7和‑C(O)OR7；并且t为0、1、2或3。