[发明专利]稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法

摘要

提供了具有作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中A、W、X、Y、Z和如本文所定义。还提供了与此类化合物的制备和应用相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS蛋白的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

1.具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：A为五元或六元的含氮杂环基或杂芳基，被–L‑R¹取代并且任选地被1个、2个、3个或4个选自R^2a、R^2b、R^2c和R^2d的另外的取代基取代；W、X和Y中的一个为C‑L¹‑E或N‑L¹‑E，并且W、X和Y中的其它两个各自独立地为CR^a、C＝O、NR^a或N，条件是W、X和Y中的至少一个为N‑L¹‑E、NR^a或N，以及条件是当A为六元的含氮杂芳基时，W不为C‑L¹‑E；Z为不存在、CR^a、C＝O、NR^a或N；R^a在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烃基氨基、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆卤代烃氧基；C₃‑C₈环烃基、杂环基烃基、杂环基胺基烃基、C₁‑C₆炔基、C₁‑C₆烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；R¹为环烃基、杂环基、芳基或杂芳基；R^2a、R^2b、R^2c和R^2d在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、氧代、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烃基氨基、C₁‑C₆卤代烃基、C₁‑C₆烃氧基、C₁‑C₆卤代烃氧基；C₃‑C₈环烃基、杂环基烃基、C₁‑C₆炔基、C₁‑C₆烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；L在每次出现时独立地为不存在或选自‑O‑、‑NR^d‑、‑NR^dC(＝O)‑、‑NR^dS(＝O)₂‑和‑S(＝O)₂‑的连接基团，其中R^d为H或C₁‑C₆烃基；L¹为亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚胺基杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；表示芳香环；以及E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。