[发明专利]用于生产硼酸衍生物的装置和连续流动方法

摘要

公开了一种用于连续生产硼酸衍生物的方法和一种进行所述方法的装置。

主权项

1.一种用于生产式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐的方法，其中：Q是‑(CH₂)_m‑；M是‑CH₂‑或‑CH＝CH‑；m是1或2；R¹是羧基保护基；R²是羟基保护基；或者R¹和R²与它们所附接的原子一起形成任选地被C_1‑4烷基取代的五元杂环；每个R³独立地选自氢、‑OH、卤素、‑CF₃、C₁‑C₆烯基、C₁‑C₆炔基、C₁‑C₆杂烷基、C₃‑C₇碳环基、5‑10元杂环基、C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、氰基、C₁‑C₆烷氧基(C₁‑C₆)烷基、C_6‑10芳氧基、巯基(巯基(mercapto)和‑(CH₂)_m‑Y’‑(CH₂)_pM’；m和p独立地是0至3；Y’选自由以下组成的组：‑S‑、‑S(O)‑、‑S(O)₂‑、‑O‑、‑CR^4aR^5a‑和‑NR^1a‑；M’选自由以下组成的组：‑C(O)NR^1aR^2a；‑C(O)NR^1aOR^3a；‑NR^1aC(O)R^4a；‑NR¹C(O)NR^2aR^1b；‑NR¹C(O)OR^3a；‑NR¹S(O)₂R^3a；‑NR^1aS(O)₂NR^2aR^1b；‑C(＝NR^1a)R^4a；‑C(＝NR^1a)NR^2aR^1b；‑NR^1aCR^4a(＝NR^2a)；‑NR^1aC(＝NR^2a)NR^1bR^2b；任选地被0‑2个选自由以下组成的组的取代基取代的C_1‑4烷基：‑OR^3a、‑NR^1aR^2a、卤素、‑C(O)NR^1aR^2a和‑NR^1aC(O)R^4a；任选地被0‑2个选自由以下组成的组的取代基取代的C_3‑10环烷基：C_1‑4烷基、‑OR^3a、‑NR^1aR^2a、卤素、‑C(O)NR^1aR^2a和‑NR^1aC(O)R^4a；任选地被0‑2个选自由以下组成的组的取代基取代的C_6‑10芳基：C_1‑4烷基、‑OR^3a、‑NR^1aR^2a、卤素、‑C(O)NR^1aR^2a和‑NR^1aC(O)R⁴a；任选地被0‑2个选自由以下组成的组的取代基取代的5至10元杂芳基：C_1‑4烷基、‑OR^3a、‑NR^1aR^2a、卤素、‑C(O)NR^1aR^2a和‑NR^1aC(O)R^4a；以及任选地被0‑2个选自由以下组成的组的取代基取代的4至10元杂环基：C_1‑4烷基、‑OR^3a、‑NR^1aR^2a、卤素、‑C(O)NR^1aR^2a和‑NR^1aC(O)R^4a；R^1a、R^2a、R^1b和R^2b各自独立地选自由以下组成的组：‑H、任选取代的‑C_1‑10烷基、任选取代的C_2‑10烯基、任选取代的C_2‑10炔基、任选取代的C_3‑7环烷基、任选取代的3‑8元杂环基、任选取代的C_6‑10芳基和任选取代的5‑10元杂芳基；R^3a是氢、任选取代的C_1‑10烷基、‑任选取代的C_1‑10烷基‑COOH、任选取代的C_2‑10烯基、任选取代的C_2‑10炔基、任选取代的C_3‑7环烷基、任选取代的3‑8元杂环基、任选取代的C_6‑10芳基和任选取代的5‑10元杂芳基；并且R^4a和R^5a各自独立地选自由以下组成的组：‑H、‑OH、‑任选取代的烷氧基、任选取代的‑C_1‑10烷基、任选取代的C_2‑10烯基、任选取代的C_2‑10炔基、任选取代的C_3‑7环烷基、任选取代的3‑8元杂环基、任选取代的C_6‑10芳基和任选取代的5‑10元杂芳基；n是0至3；G选自由以下组成的组：‑NR¹R²、‑N₃、‑C(O)NR¹R²、‑S(O)₂NR¹R²、‑SR³、‑OR³、‑NR¹C(O)R⁵、‑C(＝NOR³)‑X、C(＝NOR³)‑Z、‑C(O)OR³、‑C(O)NR¹(OR³)、‑NR¹(OR³)、‑NR¹C(O)R⁵、‑NR¹C(O)NR²R^1a、‑NR¹C(O)OR³、‑NR¹S(O)₂R³、‑NR¹S(O)₂NR²R^1a、‑NR¹NR²R^1a、‑C(O)NR¹NR²R^1a、‑S(O)₂NR¹NR²R^1a、‑C(＝NR¹)R⁵、‑C(＝NR¹)NR²R^1a、‑NR¹CR⁵(＝NR²)、‑NR¹C(＝NR²)NR^1aR^2a、任选取代的C_1‑10烷基、任选取代的C_2‑10烯基、任选取代的C_2‑10炔基、任选取代的C₃‑₇碳环基、任选取代的5‑10元杂环基、任选取代的C_6‑10芳基、任选取代的5‑10元杂芳基、任选取代的C_1‑6亚烷基‑C_3‑7碳环基、任选取代的C_1‑6亚烷基‑5‑10元杂环基、任选取代的C_1‑6亚烷基‑C_6‑10芳基和任选取代的C_1‑6亚烷基‑5‑10元杂芳基；X是氢或任选取代的C_1‑9烷基；Z选自任选取代的C_3‑8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；所述方法包括：提供氨基锂的连续流动；提供式(IIa)或(IIb)的化合物或其盐的连续流动；在第一温度下在第一连续流动导管处将所述氨基锂的连续流动和所述式(IIa)或(IIb)的化合物的连续流动组合，以得到第一反应中间体；将所述第一反应中间体转变为第二温度，以得到第二反应中间体；并且在所述第二连续流动导管下游将所述第二反应中间体和式(III)的化合物组合，以得到所述式(Ia)或(Ib)的化合物或其盐A‑O‑C(O)‑(CH₂)_nG(III)其中A是C_6‑10芳基、5‑10元杂芳基、C_3‑7碳环基或5‑10元杂环基。