[发明专利]作为P2X7受体拮抗剂的四氢喹啉衍生物

摘要

本发明涉及本发明的四氢喹啉衍生物或其药学上可接受的盐或其前药，其制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗由P2X7受体介导的各种紊乱中的用途。

主权项

1.由下式(I)表示的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：[化1]其中：X是N或N‑氧化物；n为0或1；R¹选自由下述组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)‑NH₂，(5)‑NH‑C_1‑6烷基和(6)‑S(O)_m‑C_1‑6烷基；其中，m独立地为0、1或2；R²选自由下述组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)C_1‑6烷基和(4)‑O‑C_1‑6烷基；其中，所述C_1‑6烷基或所述‑O‑C_1‑6烷基未被取代或取代有一个或多个取代基，该一个或多个取代基独立地选自由卤素、羟基、‑O‑C_1‑6烷基、‑CN、‑NR^9aR^10a、‑(C＝O)‑R^9a、‑(C＝O)‑NR^9aR^10a和‑S(O)_m‑R^9a组成的组；其中，m独立地为0、1或2；R¹可以与R²形成＝CH₂或＝O；或者R¹可以与R²形成3至7元环，所述3至7元环可以包含独立地选自由氮原子、氧原子、硫原子和羰基组成的组中的一个或多个；其中，所述3至7元环未被取代或被C_1‑6烷基取代一次或多次；R³独立地选自由下述组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)C_1‑6烷基和(4)‑O‑C_1‑6烷基；p为0、1、2或3；当p为2或3时，各个R³相同或不同；R⁴选自由下述组成的组：(1)氢，(2)卤素和(3)羟基；R⁵为氢或C_1‑6烷基；R⁶选自由下述组成的组：(1)氢，(2)C_1‑6烷基，(3)羟基C_1‑6烷基，(4)C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基和(5)杂环C_1‑6烷基；R⁵可以与R⁶形成饱和的3至7元环，所述饱和的3至7元环可以包含氮原子、氧原子、硫原子或双键；或者R⁵可以与R⁶形成饱和或不饱和的双环9至10元环，所述饱和或不饱和的双环9至10元环可以包含氮原子、氧原子或硫原子；其中，所述饱和的3至7元环或所述饱和或不饱和的双环9至10元环可选地取代有1至6个取代基，该1至6个取代基独立地选自由(1)羟基、(2)卤素、(3)‑O‑芳基和(4)‑O‑C_1‑6烷基芳基组成的组；R^7a和R^7b独立地选自由下述组成的组：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C_1‑6烷基和(5)‑NR^9bR^10b；R^7a可以与R⁵形成3至7元环，所述3至7元环可以包含氮原子或氧原子；或者R^7a可以与R^7b形成3至7元环，所述3至7元环可以包含氮原子或氧原子；q为0或1；R⁸选自由下述组成的组：(1)氢，(2)C_1‑6烷基，(3)‑O‑C_1‑6烷基，(4)C_2‑6烯基，(5)C_3‑10环烷基，(6)‑NR^9bR^10b：其中，所述C_1‑6烷基、所述‑O‑C_1‑6烷基、所述C_2‑6烯基、所述C_3‑10环烷基或所述‑NR^9bR^10b未被取代或取代有一个或多个取代基，该一个或多个取代基独立地选自由卤素和羟基组成的组；(7)杂环基，(8)芳基，(9)‑O‑C_1‑6烷基芳基，(10)‑O‑芳基，(11)杂芳基和(12)芳基取代的杂芳基，其中，所述杂环基、所述芳基、所述‑O‑C_1‑6烷基芳基、所述‑O‑芳基、所述杂芳基或所述芳基取代的杂芳基未被取代或取代有一个或多个取代基，该一个或多个取代基独立地选自由卤素、羟基、‑O‑C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6卤代烷基、‑C_3‑7环烷基、‑O‑C_3‑7环烷基、羟基‑C_1‑6烷氧基、‑CN、‑NR^9bR^10b、‑(C＝O)‑R^9b、‑(C＝O)‑NR^9bR^10b、‑NR^9b‑(C＝O)‑R^10b、‑NR¹¹‑(C＝O)‑NR^9bR^10b、‑NR^9b‑(C＝O)‑OR^10b、‑NR^9b‑S(O)_m‑R^10b、‑NR¹¹‑S(O)_m‑NR^9bR^10b、‑S(O)_m‑R^9b和可以被卤素、羟基、‑O‑C_1‑6烷基或NR^9bR^10b取代一次或多次的C_1‑6烷基组成的组；其中，m独立地为0、1或2；R^9a、R^9b、R^10a、R^10b或R¹¹独立地选自由下述组成的组：(1)氢，(2)羟基，(3)C_1‑6烷基和(4)羟基C_1‑6烷基；R^9a可以与R^10a形成4至7元环，所述4至7元环可以包含独立地选自由氮原子、氧原子、硫原子和双键组成的组中的一个或多个，其中，所述4至7元环可选地取代有1至6个取代基，该1至6个取代基独立地选自由(1)羟基、(2)卤素、(3)C_1‑6烷基和(4)‑O‑C_1‑6烷基组成的组；R^9b可以与R^10b形成4至7元环，所述4至7元环可以包含独立地选自由氮原子、氧原子、硫原子和双键组成的组中的一个或多个，其中，所述4至7元环可选地取代有1至6个取代基，该1至6个取代基独立地选自由(1)羟基、(2)卤素和(3)C_1‑6烷基组成的组。