[发明专利]作为变构SHP2抑制剂的吡啶化合物

摘要

本公开文本涉及SHP2的抑制剂及其在治疗疾病中的用途。还公开了包含所述抑制剂的药物组合物。

主权项

1.一种式I‑Y1的化合物：或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Y¹是‑S‑或直接键；Y²是‑NR^a‑、‑(CR^a₂)_m‑、‑C(O)‑、‑C(R^a)₂NH‑、‑(CR^a₂)_mO‑、‑C(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(O)‑、‑S(O)₂N(R^a)‑、‑N(R^a)S(O)₂‑、‑N(R^a)C(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(S)N(R^a)‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(R^a)‑、‑N(R^a)C(O)O‑、‑C(O)N(R^a)O‑、‑N(R^a)C(S)‑、‑C(S)N(R^a)‑或‑OC(O)O‑；其中Y²左侧上的键如所绘示结合至吡啶环，并且所述Y²部分右侧上的键如所绘示结合至R³；R¹在每次出现时独立地是‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、‑OH、卤素、‑NO₂、‑CN、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、‑C(O)R⁵或‑CO₂R⁵，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个‑OH、‑NO₂、氧代基、‑CN、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基或杂芳基取代；R²是‑OH、‑CN、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、芳基、含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基或含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个‑OH、卤素、‑NO₂、氧代基、‑CN、‑R⁵、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中所述杂环基或杂芳基并非通过氮原子附接；R^a在每次出现时独立地是‑H、‑D、‑OH、‑C₃‑C₈环烷基或‑C₁‑C₆烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个‑NH₂取代，其中2个R^a与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；R^b在每次出现时独立地是‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₃‑C₈环烷基、‑C₂‑C₆烯基或含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个‑OH、卤素、‑NO₂、氧代基、‑CN、‑R⁵、‑OR⁵、‑NR⁵R⁶、‑SR⁵、‑S(O)₂NR⁵R⁶、‑S(O)₂R⁵、‑NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)₂R⁶、‑S(O)NR⁵R⁶、‑S(O)R⁵、‑NR⁵S(O)NR⁵R⁶、‑NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、杂芳基、‑(CH₂)_nOH、‑C₁‑C₆烷基、‑CF₃、‑CHF₂或‑CH₂F取代；R³是‑H、‑C₁‑C₆烷基、3至12元单环或多环杂环、C₃‑C₈环烷基或‑(CH₂)_n‑R^b，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个‑C₁‑C₆烷基、‑OH、‑NH₂、‑OR^b、‑NHR^b、‑(CH₂)_nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者R³可以与R^a组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个‑C₁‑C₆烷基、‑OH、‑NH₂、杂芳基、杂环基、‑(CH₂)_nNH₂、‑COOR^b、‑CONHR^b、‑CONH(CH₂)_nCOOR^b、‑NHCOOR^b、‑CF₃、‑CHF₂或‑CH₂F取代；R⁴是‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑NH‑NHR⁵、‑NH‑OR⁵、‑O‑NR⁵R⁶、‑NHC(O)R⁵、‑NHC(O)NHR⁵、‑NHS(O)₂R⁵、‑NHS(O)₂NHR⁵、‑S(O)₂OH、‑C(O)OR⁵、‑NH(CH₂)_nOH、‑C(O)NH(CH₂)_nOH、‑C(O)NH(CH₂)_nR^b、‑C(O)R^b、‑OH、‑CN、‑C(O)NR⁵R⁶、‑S(O)₂NR⁵R⁶、C₃‑C₈环烷基、芳基或含有1‑5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个‑OH、‑NH₂、卤素或氧代基取代；其中每个芳基任选地被一个或多个‑OH、‑NH₂或卤素取代；或者R^a和R⁴与它们所附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C₃‑C₁₂环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中所述杂环任选地在所述杂环中包含‑S(O)₂‑；R⁵和R⁶在每次出现时独立地是‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基、单环或多环3至12元杂环、‑OR⁷、‑SR⁷、卤素、‑NR⁷R⁸、‑NO₂或‑CN；R⁷和R⁸在每次出现时独立地是‑H、‑D、‑C₁‑C₆烷基、‑C₂‑C₆烯基、‑C₄‑C₈环烯基、‑C₂‑C₆炔基、‑C₃‑C₈环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个‑OH、‑SH、‑NH₂、‑NO₂或‑CN取代；m在每次出现时独立地是1、2、3、4、5或6；并且n在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。