[发明专利]一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法

摘要

一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法，一种药物合成方法，以愈创木酚为原料，经过选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛，甲基化反应得到2,3‑二甲氧基苯甲醛，以邻苯二酚为原料，亚甲基化反应得到胡椒环，一步法催化加成反应得到胡椒乙胺；2,3‑二甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺在镍基催化剂条件下“一锅法”缩合加氢反应，反应产物加盐酸，冷却结晶物，将盐酸盐缩合物晶体精制后，继续与乙二醛，在铜基催化剂条件下，进行环合反应，反应产物经过精制过程后，加盐酸，冷却结晶，过滤洗涤得到产物小檗碱。本发明缩短了工艺，克服了有毒氰化物的使用；与胡椒乙胺进行缩合加氢与成盐技术采用一锅法，节约了时间，节约了能源，降低了成本；工艺过程溶剂回收循环利用。

主权项

1.一种以愈创木酚为原料全合成小檗碱的方法，其特征在于，所述方法包括以下制备过程：第一步，以愈创木酚为原料，其纯度（w%）99；第二步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，路易斯酸为催化剂，愈创木酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛；第三步，2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛与碳酸二甲酯，在碱性条件下，125℃，甲基化反应的到2,3‑二甲氧基苯甲醛；第四步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99，二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，与二氯甲烷在130℃条件下，进行亚甲基化反应得到胡椒环；第五步，以乙酸乙酯为溶剂，胡椒环与2‑氯乙胺在65℃以及催化剂条件下，一步法加成反应得到胡椒乙胺；第六步，2,3‑二甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺分别加入反应釜内,真空条件下，85℃，缩合反应25min.，保温30min.；投入镍基催化剂和溶剂，开启加压，加氢，升温至115℃，反应50min.继续保温20min.，产物降温至75℃，开启减压，蒸出部分溶剂；反应生成物加入盐酸，降温结晶，过滤得到结晶物；第七步，将盐酸盐缩合物晶体投入到热水中，70℃‑90℃分层，精制重结晶；第八步，将结晶物与乙二醛，在醋酸醋酐溶剂中，加入铜基催化剂，120℃条件下，保温反应2h，进行环合反应；第九步，反应液降温至80℃，减压蒸出部分溶剂；反应液降温至室温，向反应产物中加入盐酸和氧化剂，进行精制反应；第十步，向反应液中加入氨水，升温至80℃，并加入活性炭，进行精制反应，过滤得到反应液；第九步，向反应液中加入盐酸，降温结晶，过滤得到产物晶体初品；第十一步，用乙醇洗涤，干燥，得到产品小檗碱。