[发明专利]一种制备中乌宁的方法及其相关中间体

摘要

本发明涉及制备中乌宁的方法及其相关中间体。具体地，本发明的制备中乌宁的方法以乌头属植物准噶尔乌头提取的乌头碱为原料经碱化、乙酰化、N‑去乙基、N‑甲基化和水解得到中乌宁。本发明的制备中乌宁的方法工艺简单，收率高，环保无污染，适合工业化生产。

主权项

1.一种制备中乌宁的方法，包括以下步骤：1)将乌头碱(I)溶于乙醇，加入氢氧化钠水解，减压浓缩，残留物用水稀释，二氯甲烷萃除杂质生物碱，碱水液盐酸酸化，氨水或氢氧化钠乙醇溶液调至pH11～12，减压浓缩至干，残留物用二氯甲烷‑乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩，得乌头宁碱(II)；2)乌头宁碱(II)溶于吡啶中，与醋酐反应，减压浓缩得残留物，加水稀释，氨水碱化，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，制得3,14,15‑三乙酰乌头宁碱(III)；或者乌头宁碱(II)在对甲苯磺酸催化下，与醋酐反应，减压浓缩得残留物，加水稀释，氨水碱化，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次经干燥，浓缩，硅胶柱层析分离，制得3,8,13,14,15‑五乙酰乌头宁碱(IV)；3)3,14,15‑三乙酰乌头宁碱(III)溶于冰醋酸中，加入N‑溴代丁二酰亚胺，室温搅拌，减压浓缩得残留物，加入氨水，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，经干燥，减压浓缩，制得N‑去乙基‑3,14,15‑三乙酰乌头宁碱(V)；或者3,8,13,14,15‑五乙酰乌头宁碱(IV)溶于冰醋酸中，加入N‑溴代丁二酰亚胺，室温搅拌，减压浓缩得残留物，加入氨水，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，经干燥，减压浓缩，制得N‑去乙基‑3,8,13,14,15‑五乙酰乌头宁碱(VI)；4)N‑去乙基‑3,14,15‑三乙酰乌头宁碱(V)溶于四氢呋喃中，室温下加入甲醛水溶液和冰醋酸，室温搅拌，加入NaBH(OAc)₃，继续搅拌，加入氨水，加水稀释后，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，依次经水洗，干燥，减压浓缩，制得3,14,15‑三乙酰中乌宁(VII)；或者N‑去乙基‑3,8,13,14,15‑五乙酰乌头宁碱(VI)溶于四氢呋喃中，室温下加入甲醛水溶液和冰醋酸，室温搅拌，加入NaBH(OAc)₃，继续搅拌，加入氨水，加水稀释后，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，依次经水洗，干燥，减压浓缩，制得3,8,13,14,15‑五乙酰中乌宁(VIII)；5)3,14,15‑三乙酰中乌宁(VII)或3,8,13,14,15‑五乙酰中乌宁(VIII)溶于乙醇溶液中，加入氢氧化钠反应，盐酸调至pH4‑5，再用氨水或氢氧化钠乙醇溶液调至pH9‑12，滤去不溶物，减压浓缩，残留物用二氯甲烷‑乙醇溶解，抽滤，滤液减压浓缩，制得中乌宁(IX)