[发明专利]培美曲塞酸的制备方法

摘要

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及培美曲塞酸的制备方法，其特征在于利用对甲酰基苯甲酸甲酯和丙二酸为起始物料合成目标产物。与以往文献报道合成该化合物的方法相比，利用本法制备其优点是原料易得，价格低廉，不产生污染，可以大大降低生产成本，适合大规模工业化生产。这是制备该化合物的一条全新的合成路线。

主权项

1.一种培美曲塞酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）：将对甲酰基苯甲酸甲酯与丙二酸混合，然后加入吡啶和催化剂哌啶进行反应，反应结束后，将反应液缓慢倒入装有冰水的大烧杯中，同时用酸性冰‑水溶液，边加边搅拌，调节冰水溶液至酸性；析出白色固体，经抽滤、水洗三次，将滤饼干燥，得到固体化合物1；步骤（2）：将化合物1、Raney催化剂、溶剂甲醇加入到反应瓶中，通氢气，加热反应5h，过滤、浓缩滤液后析出固体，干燥后得到白色固体化合物2；步骤（3）：将化合物CDI与THF混合，室温下搅拌1h后，冰浴下加入硼氢化钠，缓慢滴加水，反应搅拌3‑5h；反应完成后，加入酸淬灭，倾倒出上清液，再用乙酸乙酯EA萃取，干燥，经柱层析，洗脱剂为PE：EA=2:1，分离纯化得到化合物3；步骤（4）：将化合物3、PCC、硅藻土加入反应瓶中，室温反应；TLC检测，层析板上应只有一个主产物点；反应结束后，用硅胶柱过滤，滤液经减压蒸馏得到无色油状液体化合物4；步骤（5）：将化合物4溶于CH₃NO₂后加入反应瓶中，缓慢加入Et₃N,室温下反应，TLC检测，薄层板上只有一个主产物点；加稀盐酸淬灭，搅拌后析出大量固体，过滤烘干，得黄色固体化合物5；步骤（6）：在氩气保护下，将化合物5溶于CH₂Cl₂，于冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐，再缓慢加入Et₃N反应；结束后用酸淬灭，经CH₂Cl₂萃取，无水Na₂SO₄干燥；TLC检测，只有一个主产物点；纯化得到白色固体化合物6；步骤（7）：将化合物6与等摩尔量的2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶溶于乙酸乙酯与水的混合溶剂中反应；反应结束后，加水稀释，先用EA萃取，再用饱和氯化钠水溶液，浓缩有机层，旋干溶剂，干燥后即得白色固体化合物7；步骤（8）：将化合物7加入NaOH水溶液中，进行水解，；在冰浴下，将该水解物缓慢加入到硫酸（H₂SO₄）水溶液中；溶液出现绿色或淡红色固体后，加入饱和乙酸铵水溶液进行中和；搅拌后进行过滤，获得培美曲塞酸I。