[发明专利]蛋白降解靶向BCR-ABL化合物及其抗肿瘤应用

摘要

本公开提供式(I)的蛋白降解靶向BCR‑ABL化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对BCR‑ABL靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分BCR‑ABL‑TKIs是具有BCR‑ABL酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是链接单元；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL或者CRBN蛋白酶的小分子配体；以及第四部分基团A为羰基，其将BCR‑ABL‑TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本公开设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解BCR‑ABL蛋白和抑制BCR‑ABL活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。#imgabs0#

主权项

1.一种式(I)化合物：其中BCR‑ABL‑TKIs通过基团A共价连接LIN，以及ULM共价连接LIN；其中BCR‑ABL‑TKIs是BCR‑ABL酪氨酸激酶抑制剂或者其具有相同功能的类似物；LIN是连接基团，其是直链或支链的亚烷基链，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个‑O‑、‑CONH‑、‑NHCO‑、‑NH‑、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环基或亚杂芳基或它们的任意组合中断一或多次，其中所述直链或支链的亚烷基链可选地被一或多个取代基取代；ULM是具有泛素化功能的VHL或CRBN蛋白酶小分子配体；以及基团A为‑CO‑；或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物。