[发明专利]酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

摘要

本发明公开了一种酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。该类化合物对α5‑GABAA的反向激动效果较佳。

主权项

1.一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；其中，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R₁取代；R₁为C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、卤素取代的C_1‑6烷氧基、C_3‑6环烷基(C_1‑6)烷氧基、C_3‑6环烷基(C_1‑6)烷氧基C_1‑6烷基、C_3‑6杂环烷基、C_3‑6杂环烷基(C_1‑6)烷基、C_3‑6杂环烷基氧基(C_1‑6)烷基、C_3‑6杂环烷基(C_1‑6)烷氧基C_1‑6烷基、或、C_1‑6烷基NH(C_1‑6)烷基，其各自任选地被1‑4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C₁‑C₆烷基；A为‑NR₂‑，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被R_x和/或R_y和/或R_z取代，其中R_x为卤素、‑R₁、‑OR₁、‑OC(O)R₁、‑C(O)OR₁、‑NR₂R₃、‑NR₂C(O)R₃、‑OH、‑CN，Ry为卤素、‑R₁、‑OR₁、‑OC(O)R₁、‑NR₂R₃、‑NR₂C(O)R₃、或CN，Rz为‑R₁、‑OR₁或‑OC(O)R₁，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N‑氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C_1‑6烷基、C_2‑6链烯基、C_2‑6炔基和C_3‑6环烷基；Y为‑NY₁Y₂、‑NH‑NY₃Y₄或羟基；Y₁为H、C_1‑6烷基、或、被1‑5个取代基取代的C_1‑6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代‑C_1‑6烷氧基、羟基、C_1‑6烷氧基、(C_1‑6烷基，C_1‑6烷基)N‑、(C_1‑6烷基，H)N‑、硝基和C_1‑6烷基‑S(O)₂‑；Y₂为H、氨基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、环烷基、C_4‑6桥环烷基、杂环烷基、C_1‑6烷基‑S(O)₂‑、NH‑S(O)₂或杂环芳基，其各自任选地被1‑5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、卤代‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代‑C_1‑6烷氧基、羧酸‑C_1‑6烷基、羧酸C_1‑4酯‑C_1‑6烷基、羟基、羟基‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷基、(C_1‑6烷基，C_1‑6烷基)N‑、(C_1‑6烷基，H)N‑、硝基、C_1‑6烷基‑S(O)₂‑、环丙基、C_4‑6环烷基、被羟基取代的C_3‑6环烷基、含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的C₄‑C₆杂环烷基、被甲基取代的含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的C₄‑C₆杂环烷基、被卤素取代的含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的C₄‑C₆杂环烷基、被甲氧基取代的含有1‑3个选自N、O或S的杂原子的C₄‑C₆杂环烷基、酰基和酰氨基；或者，Y₁、Y₂与它们所连接的N原子一起形成4‑7元杂环烷基、4‑7元杂环烯基、6‑9元螺环基或6‑9元桥环基，或所述4‑7元杂环烷基、4‑7元杂环烯基、6‑9元螺环基或6‑9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1‑4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆烷氧基；Y₃和Y₄相互独立选自：氢、C₁‑C₆烷基、SO₂‑C₁‑C₆烷基、环烷基和杂环基，或其各自任选被1‑4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆烷氧基；或者，其中Y₃、Y₄与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1‑4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C₁‑C₆烷基和C₁‑C₆烷氧基。