[发明专利]一种解析大黄酸对肾间质纤维化疗效的定量网络药理学模型构建方法

摘要

目前网络药理学主要聚焦在药物与靶点及通路分子网络间静态的、定性的表征，未体现药物浓度差异与机体细胞分子网络、细胞‑细胞间通讯网络及细胞形成组织多层次、高维度的交互生命过程。发明人提出定量网络药理学模型来表征药物浓度差异与多尺度生物网络动态的、定量的调节过程。首先基于质量守恒、希尔定律和米氏方程，应用微分、偏微分方程等首次构建了疾病的细胞内分子通路及分子‑细胞‑组织多尺度的网络动力学模型，模拟病理进程。再根据酶促动力学原理，构建了药物干预的多尺度网络动力学模型，模拟药物在不同浓度、作用于单靶点/多靶点及不同病理阶段下对多尺度网络的干预。由此，解析大黄酸对肾间质纤维化疾病网络的动态、定量的调节。

主权项

1.一种解析大黄酸对肾间质纤维化作用效果的定量网络药理学模型构建方法，其特征在于,包括以下步骤：S1、构建小管上皮细胞和成纤维细胞的细胞内分子信号通路网络，构建包括小管上皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞的多尺度分子网络；S2、根据步骤S1中得到的所述多尺度分子网络，通过质量守恒定律、米氏方程和希尔方程构建ODE方程，进行分子尺度的网络模型模拟；S3、细胞和组织尺度模型的模拟：该模拟基于ABM规则实现，通过设置主体的细胞特异性规则来模拟细胞与细胞之间的交互，细胞行为的动力学模拟过程为：首先一个细胞感知到周围环境中的刺激，继而将刺激信号传递到细胞内分子网络并调整细胞行为，其次由系统计算出相应细胞行为对应的概率P再生成一个随机数r∈(0,1)，若r≤P，则发生相应的细胞行为，在组织水平上，当细胞外基质的浓度达到阈值，则产生瘢痕；S4、细胞外尺度模型的模拟：基于PDE方程模拟细胞外环境中的分子随时间的浓度变化；S5、利用步骤S2中得到的多尺度分子网络模型模拟肾间质的病理进程，该模型通过迭代算法运行，细胞行为和组织形态由ABM规则控制，最终得到与疾病进程相关的输出值；S6、大黄酸干预模型：修改ODE方程以模拟大黄酸的抑制作用，并描述大黄酸干预后的蛋白磷酸化速率，再分别模拟大黄酸不同浓度、作用于单靶点/双靶点及不同病理阶段的干预；S7、模型的实现：模型模拟的环境为1mm×1mm的二维肾皮质部分，并且该部分被分成了50×50的四方格点，即每一个格点的大小为20μm×20μm，约为1个细胞的大小，所述模拟过程基于Matlab编程语言实现。