[发明专利]一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法

摘要

本发明公开了一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，该方法以含量≥97％的三尖杉宁碱为原料，通过低温酸解脱三尖杉宁碱13侧链上的N‑丁烯键；再对7，2’两位羟基进行保护；再13‑侧链的NH2与苯甲酰保护；最后脱除去7，2’两位羟基保护得到紫杉醇粗品；紫杉醇粗品经过结晶后，再经过一次柱层析和一次重结晶纯化即得99％含量以上的紫杉醇；本发明方法合成转化过程中，反应条件温和可控，成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。

主权项

1.一种三尖杉宁碱合成紫杉醇的方法，其特征在于按以下步骤进行：(1)以质量含量≥97％的三尖杉宁碱为原料，按三尖杉宁碱和甲酸的质量体积比g:mL为1:3～5的比例，在三尖杉宁碱中添加甲酸，溶解后加入对甲苯磺酸，在真空、‑5～‑10℃下反应6～8h，TLC监测反应情况，当起始原料三尖杉宁碱消失后，将反应液倒入其质量4～6倍的冰水中结晶0.5～1h，减压抽滤，抽滤过程中用纯水反复洗涤晶体，洗至洗出液pH值为5～6，干燥制得紫杉醇中间体Ⅰ，其中三尖杉宁碱与对甲苯磺酸的质量比为1:0.05～0.06；(2)按紫杉醇中间体Ⅰ与乙腈的质量体积比g:mL为1:5～6的比例，在步骤(1)紫杉醇中间体Ⅰ中加入乙腈，室温下溶解后，按紫杉醇中间体Ⅰ和六甲基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.6～1.8的比例，在溶解后溶液中滴加六甲基二硅氮烷，于室温下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入其质量4～6倍的冰水，边加边搅拌，静置2～4h后抽滤，固体干燥粉碎后制得中间体Ⅱ；其中R＝‑Si(CH₃)₃；(3)按中间体Ⅱ与四氢呋喃的质量体积比g:mL为1:3～4的比例，在中间体Ⅱ中加入四氢呋喃，室温下溶解后，按中间体Ⅱ与苯甲酸的质量比为1:0.5～0.6的比例，在溶解后溶液中加入苯甲酸，同时加入吡啶对甲苯磺酸盐，在真空、‑5～0℃下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入稀硫酸或稀盐酸，边加边搅拌，在室温下反应，TLC监测反应情况，当反应完成后，在反应液中加入其质量4～5倍的水结晶，抽滤干燥，获得紫杉醇粗品，其中中间体Ⅱ与吡啶对甲苯磺酸盐的质量比为1:0.03～0.04；其中R＝‑Si(CH₃)₃；(4)按紫杉醇粗品与二氯甲烷的质量体积比g:mL为1:2～3的比例，在紫杉醇粗品中添加二氯甲烷在35～45℃下溶解，然后加入溶解液体积0.5～0.7倍的正己烷结晶一次，结晶时间2～4h；减压抽滤得到紫杉醇半成品；(5)按质量体积比g:mL为1:2～3的比例，在紫杉醇半成品中加入二氯甲烷，溶解后，过硅胶柱，用二氯甲烷‑异丙醇‑正丁醇混合液洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸乙酸乙酯溶解，加入重蒸正庚烷结晶一次，获得紫杉醇成品。