[发明专利]阿帕替尼的制备方法

摘要

一种阿帕替尼的制备方法，将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行脱保护反应，得到1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与2‑氯烟酰氯进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物与4‑氨甲基吡啶进行取代反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯；将所得物进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺；最后进行脱水，得到成品。

主权项

1.一种阿帕替尼的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(A)制备1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯：将4‑(叔丁氧羰基氨基)苯乙酸烷基酯与1,4‑二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；X为Cl或Br；(B)制备1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯：将1‑[4‑(叔丁氧羰基氨基)苯基]环戊烷甲酸烷基酯投入到由酸和溶剂的体系中，进行脱保护反应，得到1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(C)制备1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1‑(4‑氨基苯基)环戊烷甲酸烷基酯与2‑氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(D)制备1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯：将1‑{4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与4‑氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；(E)制备1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺：将1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯与酰胺化试剂的溶液在催化剂的条件下进行酰胺化反应，得到1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺，反应式为：式中，R为Me或Et；(F)制备阿帕替尼：将1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酰胺进行脱水反应，得到阿帕替尼，反应式为：