[发明专利]一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法有效
| 申请号： | 201910455348.2 | 申请日： | 2019-05-29 |
| 公开（公告）号： | CN110028502B | 公开（公告）日： | 2020-02-14 |
| 发明（设计）人： | 董万荣;张雷雷;郇利刚;张登科 | 申请（专利权）人： | 济南周行医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/04 | 分类号： | C07D413/04 |
| 代理公司： | 37105 济南诚智商标专利事务所有限公司 | 代理人： | 韩百翠 |
| 地址： | 250119 山东省济南市天桥*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法。该方法首先在碱性条件下，4,6‑二氯嘧啶‑5‑羧酸与甲醇反应生成SM2‑2；在二氧六环中，SM2‑2与N‑羟基乙脒进行缩合，然后再加入碱和水进行环合，得到SM2‑4；SM2‑4在酸性条件下水解得到SM2‑5；SM2‑5和三氯氧磷进行反应得到SM2‑6；SM2‑6与氨水反应得到6‑氯‑5‑(3‑甲基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)嘧啶‑4‑胺。本发明以稳定的4,6‑二氯嘧啶‑5‑羧酸为起始原料，SM2‑4的制备是采用SM2‑2一步制备得到，采用氨水代替氨气等，使反应条件温和，操作步骤简单，反应纯度高、收率高，更适宜于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 制备 氨水 激酶抑制剂 药物中间体 二氯嘧啶 羧酸 氨气 反应条件 甲醇反应 碱性条件 起始原料 三氯氧磷 酸性条件 一步制备 羟基乙脒 二唑 环合 收率 缩合 嘧啶 下水 | ||
【主权项】：
1.一种激酶抑制剂类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：/n1)在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下，4,6-二氯嘧啶-5-羧酸与甲醇反应生成4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸；/n2)在二氧六环中，加入N,N'-羰基二咪唑作为活化剂，4,6-二甲氧基嘧啶-5-羧酸与N-羟基乙脒进行缩合，然后再加入碳酸钾和水进行环合，得到5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；/n3)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑在酸性条件下水解得到5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇；所述酸性条件采用的酸为溴化氢的乙酸溶液，或者硫酸；/n4)以N,N-二异丙基乙胺作为催化剂，5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4,6-二醇和三氯氧磷在50-90℃下进行反应得到5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑；/n5)5-(4,6-二氯嘧啶-5-基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑与氨水反应得到激酶抑制剂类药物中间体6-氯-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-胺。/n
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