[发明专利]一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺

摘要

本发明公开了一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，属于医药技术领域，一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，可以将S1‑S2和S3‑S7同时进行，进而有效降低整体制备过程的持续时间，同时将制备过程中的滴加方式，从传统的从上向下滴加变成从下向上滴加，待滴加液体在进入反应釜瞬间的冲击力，会形成小水花，并向外向上扩散，水花会增加滴加的液体与反应物之间产生的液体对流，从而使得混合效果更好，进而一定程度上加快反应，提高制备效率，相较于从上向下滴加，还有效避免了因入水冲击力造成液体的飞溅，进而导致粘附至内壁上，导致反应物的含量产生一定的改变的现象。

主权项

1.一种基于反向滴加的哌啶酸制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：S1、6Kg原料1、4.7Kg三乙胺、50g DMAP溶于36Kg二氯甲烷，降温至0‑20℃，滴加3.2Kg特戊酰氯，控温0‑5℃，10小时加毕，0‑5℃下搅拌反应1h，GC检测特戊酰氯≤1％；直接加入40Kg水淬灭，搅拌分液，再用30Kg5％柠檬酸水溶液洗涤，至弱酸性，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，溶液待投下一步；S2、向50L反应釜中加入2，醋酸钠，Tempo，无水硫酸钠和DCM，控温10‑20℃反应5小时；GC检测，2的含量≤5％，放料过滤，10Kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体36Kg；S3、将丁二醇4，甲叔醚和氢氧化钾依次加入100L反应釜中，控温10‑50℃，滴加溴化苄，1小时加完，GC检测，溴化苄≤1％，用30Kg×3水洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，得到的粗产品5直接用作下步反应；S4、向50L反应釜中加入5，醋酸钠，Tempo，无水硫酸钠和DCM，控温10‑20℃反应10小时；GC检测，5的含量≤5％，放料过滤，10Kg5％硫代硫酸钠水溶液洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色液体7Kg；S5、将DCM，6，S‑叔丁基亚磺酰胺，原甲酸三甲酯和醋酸依次加入50L反应釜中，保温温度0℃搅拌15小时。将反应液旋干得12Kg粗品，用10Kg硅胶，约30Kg石油醚冲快速柱，得9Kg淡黄色液体，收率87％；S6、将640g7，870g3溶入1000g t‑BuOH中，氩气流下加到滴液漏斗中。真空‑0.04MPa置换氩气3次。干冰/丙酮降温至‑50℃，缓慢滴加SmI2，控温‑50℃，15min滴完。‑50℃保温10小时，TLC监测原料7基本消失。滴加1.5L饱和硫代硫酸钠水溶液，过滤,得到粗产品8；S7、把粗产品8溶于2L THF中，用2L饱和食盐水分液，分去下层水相，用500mL THF萃取水相，合并有机相。加100mL浓盐酸，TLC监测8消失.，400ml MTBE萃取水相，合并有机相，加2L石油醚，用1L甲醇/1L水萃取，再用200ml甲醇/200ml水萃取；合并水相，用900ml石油醚洗涤1次，得到9；S8、将9转移到10L反应瓶，用约320g碳酸氢钠调节PH≥8，加360g BOC2O，室温搅拌12小时。TLC监测原料消失，500ml甲叔醚×2萃取，合并有机相干燥后旋干，通过柱层析得到300g白色固体10；S9、将1Kg中间体10溶于5L DMF中，加入667g TBSCl和100g咪唑，20℃搅拌3小时，反应完全后加入3L水搅拌10min，分液，1LPE萃取水相，合并，1L水洗，1L饱和食盐水洗，干燥，经柱层析纯化，得到淡黄色油状物111.3Kg；S10、将11(1.3Kg)溶于6L甲醇中，加入碳酸钾(100g)，在20℃下反应12小时，反应结束后旋干反应液，加1L水和3L甲叔醚搅拌5分钟，分层，有机相干燥，旋干，得到粗产品12；S11、浓缩液溶于4L二氯甲烷，加入三乙胺(540g)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(400g，700mmol，2.0eq)，20℃搅拌1小时，反应结束后加入1.5L水搅拌，分去水相，1L碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗品13；S12、将粗品13溶于4L四氢呋喃中，冷却至0℃下，加入叔丁醇钾(400g)，20℃搅拌过夜，反应结束后加入1.5L水搅拌2h，分层，1L甲叔醚萃取，合并，1L饱和食盐水洗涤，干燥，旋干获得粗品，粗品经硅胶柱(1.5倍质量)纯化(PE)获得无色油状物14500g；S13、将1000g14溶于4L甲醇中，加入200g 10％Pd/C，通入氢气，50℃搅拌1h。TLC检测(PE：EA＝3:1)，反应，则继续搅拌至反应结束；不反应且臭硫，则将钯碳过滤，加200g无水硫酸铜50℃搅拌3h，滤掉硫酸铜，加入100g 10％Pd/C，通入氢气，50℃搅拌1h后重复TLC检测；不反应但不臭，则换新钯碳重新反应，反应(约12小时)，则结束后，过滤，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化，获得无色油状物154600g，收率54.6％；S14、将300g15，141g邻苯二甲酰亚胺、300g三苯基膦溶于1.5L THF中，降温至10℃，滴加350g DEAD，控制温度10℃以下，20℃搅拌过夜，反应结束后加入500mL水，分层，EA萃取，合并，干燥，旋干获得粗品；粗品经硅胶柱纯化(PE：EA＝5:1)获得无色油状物16310g；S15、将300g16溶于1L甲醇，20℃下加入76g水合肼，20℃温搅拌约4h，浓缩至干，加1L PE:EA＝20：1打浆，过滤；滤液浓缩后加2L甲醇，20℃下加入150g水合肼，20℃温搅拌约24h，浓缩至干，加1L PE:EA＝20：1打浆，过滤，滤液浓缩得到目标产品17200g。