[发明专利]一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法

摘要

本发明提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3‑氟‑4‑硝基苯酚为原料，在碱的作用下与N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺经缩合反应得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，催化还原得4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，再与4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼。本发明采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。

主权项

1.一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：其特征在于：a、将3‑氟‑4‑硝基苯酚、N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺、溶剂和碱加入到反应器中控温搅拌反应，反应时间3～10小时,反应温度是80～180℃缩合得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或者几种混合，其用量为3‑氟‑4‑硝基苯酚(Ⅱ)的摩尔当量的1～3倍量；b、将上述得到的4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，通入氢气，控温反应温度0～60℃，反应时间1～5小时还原得4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)；所述的催化剂为雷尼镍或者钯碳，其用量为4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的摩尔当量的0.1～0.5倍量；所述的氢气的压力为1‑20atm；所述的选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；c、将上述得到的4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)、4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基异氰酸酯和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，缩合反应得瑞戈非尼(Ⅰ)；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合；所述的控温的反应温度是0～60℃，搅拌反应时间为2～8小时；反应路线如下：