[发明专利]一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用

摘要

本发明属于生物医用材料及药物控制释放及凝血性领域，具体涉及一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用。该纳米粒子具有核壳结构，核层是负载药物的碳酸钙纳米粒子，壳层是由聚乙二醇和甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸分子经紫外光照形成的交联结构。壳层的负电性、亲水性和交联结构可提高纳米粒子的血液稳定性，透明质酸与癌细胞CD‑44受体特异性结合实现主动靶向性，纳米药物载体在肿瘤酸性环境下快速释放Ca2+，向肿瘤血管迁移并诱发凝血，阻断癌细胞的糖供应，同时在透明质酸酶/pH双重刺激响应下快速释放药物，达到协同杀死癌细胞的目的，对癌症治疗有重要意义。

主权项

1.一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)核层碳酸钙载药纳米粒子的制备①将表面活性剂、助表面活性剂和油相混合得到油相体系，然后往油相体系中先后加入可溶性钙盐溶液和可溶性碳酸盐溶液进行反应，离心，洗涤，干燥后得到碳酸钙纳米粒子；所述的可溶性钙盐溶液和可溶性碳酸盐溶液组成水相体系；②将步骤①中制得的碳酸钙纳米粒子分散在水中，然后加入药物并使之均匀分散，离心除去未负载的药物，干燥后得到碳酸钙载药纳米粒子Drug@CaCO₃NPs；(2)壳层透明质酸分子的聚乙二醇和甲基丙烯酸酐修饰①将透明质酸溶于水中，加入EDC·HCl和NHS，活化HA分子链上羧基，加入甲氧基聚乙二醇胺CH₃O‑PEG‑NH₂使其氨基与HA分子链上的羧基进行反应，反应完成后透析，干燥后得到透明质酸‑聚乙二醇聚合物HA‑PEG；②将步骤①中制得的HA‑PEG溶于水中得到HA‑PEG水溶液，加入甲基丙酸烯酐MA，调节pH为8～9，在低温下避光反应后在水中避光透析，干燥后得到甲基丙烯酯化的透明质酸‑聚二乙醇衍生物mHA‑PEG；(3)核壳结构载药纳米粒子的制备将步骤(1)中制得的Drug@CaCO₃ NPs分散于水中得到分散液；将步骤(2)中制得的mHA‑PEG配成水溶液，将Drug@CaCO₃ NPs分散液加入到mHA‑PEG水溶液中，避光搅拌，加入光引发剂，紫外光照进行交联，超声振荡后离心去除残留的mHA‑PEG，干燥后制得核壳结构的可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子mHA‑PEG/Drug@CaCO₃ NPs。