[发明专利]一种低成本、高收率的1-(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺

摘要

本发明公开了一种低成本、高收率的1‑(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺，具体包括以下步骤：S1、中间体环丙基亚磺酸酯的制备，S2、中间体羟甲基环丙基乙腈的配制，S3、中间体1‑(甲磺酸酯基)环丙基乙腈的制备，S4、中间体1‑(异硫脲基)环丙基乙腈盐酸盐的配制，S5、1‑(巯甲基)环丙基乙酸的制备，本发明涉及药物生产技术领域。该低成本、高收率的1‑(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺，大大提高了生产效率，减少了能源的消耗，同时各步反应原料易得，操作简便，适合于工业化生产，能够有效的解决1‑(巯甲基)环丙基乙酸合成问题，降低孟鲁司特钠药物合成成本及销售价格，提高哮喘病治疗水平，加快国内医药卫生事业建设。

主权项

1.一种低成本、高收率的1‑(巯甲基)环丙基乙酸生产工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：S1、中间体环丙基亚磺酸酯的制备：首先将相应重量比分的1，1一环丙二甲醇、三乙胺及二氯甲烷加至1000mL烧瓶中，冰盐浴冷却到0‑5℃滴加氯化亚砜，滴完继续于0‑5℃下使用超声波震荡设备搅拌1‑2h，然后用200‑400mL的用水洗涤，之后使用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液于35℃水浴减压蒸干溶剂得白色固体为中间体环丙基亚磺酸酯；S2、中间体羟甲基环丙基乙腈的配制：将步骤S1得到的中间体环丙基亚磺酸酯、碘化钠、DMF二甲基甲酰胺、氰化钠投人1000mL烧瓶中，缓慢升温到90℃保温反应12‑18h，将反应液倾人甲苯中，再加入55g水使用超声波震荡设备搅拌0.5‑1h，过滤，滤液先减压脱干溶剂，然后80‑100Pa高压真空蒸馏收集105‑109℃之间馏分，得淡黄色油状物为中间体羟甲基环丙基乙腈；S3、中间体1‑(甲磺酸酯基)环丙基乙腈的制备：将步骤S2得到的中间体羟甲基环丙基乙腈、三乙胺及二氯甲烷加至1000mL烧瓶中，冰盐浴冷却到0‑5℃滴加甲磺酰氣，滴完使用超声波震荡设备继续搅拌0.5‑1h，用250‑300mL水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸干溶剂得淡黄色油状物为1‑(甲磺酸酯基)环丙基乙腈；S4、中间体1‑(异硫脲基)环丙基乙腈盐酸盐的配制：将步骤S3制得的油状物中间体1‑(甲磺酸酯基)环丙基乙腈、硫脲和无水乙醇投人500mL烧瓶中，升温到回流并回流1.5h，冷却到10℃以下，缓慢通人干燥氯化氢气体，有大量白色固体析出，通毕，冷却到0℃保温0.5‑1h，过滤，60℃烘干得中间体1‑(异硫脲基)环丙基乙腈盐酸盐；S5、1‑(巯甲基)环丙基乙酸的制备：在500mL烧瓶中投540mL水及片碱，搅拌溶解后冷却到室温，氮气保护下投入步骤S4制备的中间体1‑(异硫脲基)环丙基乙腈盐酸盐，升温回流反应3‑5h，检测反应完全后冷却到0℃，滴加盐酸调节pH为2，然后用甲苯萃取，合并甲苯层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，然后加正庚烷缓慢冷却到0℃结晶0.5‑1h，过滤，干燥即可制得1‑(巯甲基)环丙基乙酸。