[发明专利]羧基链烯酰胺基头孢菌素类化合物的制备方法

摘要

新抗菌剂7β-(羧基链烯酰基氨基)-3-头孢烯-4-羧酸化合物(I)或其衍生物的制法，该法通过(1)按以下反应式用羧酸链烯酸化合物(III)或其易反应衍生物将7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸化合物(II)酰胺化，(2)将反应产物有选择地脱去保护基和/或(3)使成盐而制得此抗菌剂。式中R是芳基或杂环基，R1是氢或卤素，R2是单键、亚烷基或硫杂亚烷基，R3是氢原子或形成盐或脂的基团，R4是氢或甲氧基，R5是氢或头孢菌素3位取代基，R6是氢原子或形成盐或酯的基团，X是氧、硫或亚硫酰基。

主权项

1、下式所示的7β-(羧基链烯酰基氨基)-3-头孢烯-4-羧酸化合物的制备方法：式中R为氨基或保护的氨基取代的噻唑基或噻二唑基，R1为氢，R2为低级亚烷基，R3为氢原子，成盐金属，或是酯形成基团，R4为氢或甲氧基，R5为氢、乙烯基、氰基乙烯基、三氟丙烯基、乙酰氧甲基、氨基甲酰氧甲基、三唑硫甲基、甲基四唑硫甲基，或未被或被氨基、氨甲基或甲基取代的噻二唑硫甲基，R6为氢原子、成盐金属，或酯形成基团，X为硫或亚硫酰基，7-酰氨基双键上胺基和羧基取代基为顺式位置，该方法包括：用下式所示的羧基链烯酸：(式中R、R1、R2和R3的定义如上所述)或其易反应衍生物将下式所示的7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物：(式中R4、R5、R6和X的意义同上所述)或其易反应衍生物酰胺化，此酰胺化反应中使用3～30份体积选自烃、酯、酮、酰胺和水的溶剂，此酰胺化反应中还使用1～4当量选自脱水剂和卤化剂的缩合剂，此酰胺化反应中还使用1～4当量选自叔胺，芳香族碱和无机碱的碱，此酰胺化反应中还使用1～3当量的易反应的酸衍生物，其选自：游离酸、酰卤与羟胺衍生物形成的酯、对称酸酐、与卤代链烷酸或磷酸衍生物形成的混酸酐。此酰胺化反应在-70℃和67℃之间进行10分钟到24小时；用碱中和下式所示的7β-(羧基链烯酰基氨基)-3-头孢烯-4-羧酸式中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和X如上定义，但R3和R6至少一个为氢；或将带有保护基的下式7β-(羧基链烯酰基氨基)-3-头孢烯-4-羧酸去保护式中X，R，R1，R2，R3，R4，R5和R6如上定义，但R3，R5和R6中至少一个带有一个保护基。