[其他]N，N′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途

摘要

作为抗高血压药的具有血管紧张素转化酶抑制活性的NG，NG′-二烷基胍基二肽是有用的。脯氨酸和脯氨酸衍生物类似物是二肽的组成。

主权项

1、一种制备下列通式(A)的化合物及其药物学上可接受的无毒的盐的方法，其中R1表示羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基，R2和R3表示(1)氢或最好为低级烷基[可由苯基或萘基任意ω-取代，也可为二(低级)烷基胍基取代]，或且R2和R3之一为(1)，另一为(2)，又基团是选自亚氨基酸残基的一种氨基酸残基，最好选自环状亚氨基酸残基，其中亚结构形成一种包含1个氮原子和多至9个碳原子的杂环基，特别是所述的环状亚氨基酸残基是或是来自脯氨酸、羟基脯氨酸或脯氨酸类似物，R6是羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基，R7和R8各自是可由1个至5个氟原子任意取代的低级烷基，n是3至5的整数，最好为4，所述的方法包括：(a)水解下列结构式的一种化合物，(在下文中用R1*……R6*表示)其中R1*和R6*是羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基，且对其中R1和R6是羟基的结构式为A的一种化合物来讲，R1*和R6*至少有一个是低级烷氧基或苄氧基，(b)氢解(还原性裂开)下列结构式的一种化合物，R1*……R6*其中R1*和R6*是羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基，且对其中R1和R6至少有一个是羟基的结构式为A的一种化合物来讲，R1*和R6*至少有一个是苄氧基，(c)还原下列结构式的一种化合物，其中R2*或R3*之一是可由苯基或萘基任意ω-取代的氧代低级烷基，R2*和R3*的另一是上述(2)，(d)把一种结构式为A的化合物与一种碱反应生成一种结构式为A的化合物的盐，(e)把一种结构式为A的化合物与一种酸反应生成一种结构式为A的化合物的酸加成盐，(f)在还原条件下，把下列结构式为的一种氨基酸衍生物，与下列结构式的一种α-酮酸衍生物进行缩合作用，以形成结构式为(A)的一种化合物，(g)将下列结构式的一种席夫碱，还原为结构式为A的一种化合物，(h)在还原条件下，把下列结构式的一种α-酮酸衍生物，与下列结构式的一种二肽进行缩合作用，(i)把下列结构式的一种氨基酸衍生物，与下列结构式的一种脯氨酸或脯氨酸类似衍生物进行缩合作用，以形成结构式为A的一种化合物，(j)用下列结构式的一种烷基化剂，其中Z是氯、溴、碘或低级烷基巯基基团，来使下列结构式的一种二肽烷基化，其中R2*和R3*之一是-(CH2)nNH2，且R2*和R3*之另一是上述(l)，(k)用一种低级链烷醇或苄醇使下列结构式的一种化合物发生酯化作用，R1＊…R6＊其中R1*和R6*至少有一个是羟基，且另一个是羟基、低级烷氧基或苄氧基，(1)用可由1至5个氟原子任意取代的一种低级烷基烷基化剂，使下列结构式的一种化合物烷基化，其中R2*和R3*之一是由3至5个，最好是4个碳原子ω-胍基取代的一种亚烷基基团，R2*和R3*之另一是上述(1)。(m)用下列结构式的一种烷基化剂，其中P是选自氯、溴或碘基团的卤，或是一种磺酸基基团(sulfonylo-xy)，来使下列结构式的一种二肽衍生物烷基化，(n)用下列结构式的一种烷基化剂，其中P的含义如同步骤(m)中P的含义，使下列结构式的一种氨基酸烷基化，(o)用下列结构式的一种烷基化剂，其中R2*和R3*之一是结构式为-(CH2)n-P的一种烷基化基团，且P的含义如同步骤(m)中P的含义，R2*和R3*之另一是上述(l)，来使下列结构式的一种胍基衍生物烷基化，(p)用碱把结构式为A的一种二肽酸加成盐转化为结构式为A的二肽或其一种盐，(q)用酸把结构式为A的一种二肽的盐(从碱衍生出)转化为结构式为A的游离二肽或其一种酸加成盐，(r)把结构式为A的一种二肽的盐，最好是一种可溶盐，转化为该二肽的另一种盐，最好是比所述的盐可溶性小的盐，(s)用下列结构式的一种二肽衍生物，R1*……R6*其中R1*和R6*是羟基、氯、溴、碘、低级烷氧基、苄氧基、一种低级链烷醇羟基基团(aloweralkanoyloxygroup)或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基，且R1*和R6*至少有一个是羟基、氯、溴、低级烷氧基、苄氧基或一种低级链烷醇羟基基团，来使氨、低级烷基胺或一种二(低级)烷基胺酰基化。