[其他]头孢菌素核衍生物的制备方法及其在药物方面的应用

摘要

本发明的主题是制备具有通式(I)的1-去硫杂，2-硫代头孢菌素核衍生物的方法，式中R、R4、R1A和CO2A如说明书所定义的。该产物具有极其显著的抗菌活性，适于作药物。

主权项

1、制备具有通式(Ⅰ)的产品方法式中：R代表基，其中Ra代表一个有机基，R也可代表基，其中Ri和Rj可以是相同的也可以是不相同的，它们代表一个氢原子，一个脂芳族或芳族烃基，或一个杂环基，Ri和Rj同氮原子依附在一起形成一个被取代的杂环基，或Rb-NH-基，其中Rb代表一个碳环芳基或被取代的杂环基，R1A代表：式中：R1A和R1B可以是相同的，也可以是不相同的，它们或者代表一个氢原子，或者代表一个含有1～4个碳原子的烷基，ZA代表一个单键，一个可能氧化了的硫原子，或者一个氧原子，R3A代表一个碳环或一个可能被取代的杂环芳基，或一个可能被取代的季铵基，或一个乙酰基，铵基甲酰基，氢氧羰基，烷基或一个含有1～4个碳原子的卤烷基，腈基或叠氮基。R4代表一个氢原子或一个甲氧基，A代表一个氢原子，一个当量的碱金属或碱土金属，镁，铵或一有机铵基碱，或者A代表一个酯基团，或CO2A代表一个CO-2基团。n2代表0，1或者2的一个整数以及同无机或有机酸组成的产品盐，其特征在于使用通式Ⅶ制备产品：式中：R4和A的定义已在前面提出过，RA代表有或没有单价或二价保护剂保护的一个氨基，或代表R基，R的定义已在前面提过，Ⅶ的产品使用卤化剂，或硫化剂进行处理，然后再用三苯基膦或通式为P(OALK)3的试剂对它进行处理，(其中ALK表示具有从1～4个碳原子烷基)，获得通式ⅧA的产品：式中：RA，R4和A均已在前面提到过，X-代表阴离子残基；或者获得通式Ⅷ′A的产品：式中RA，R4和ALK的定义已在前面提到过。如果需要的话，可以先使用强碱，然后再使用通式hal-R″4的烷卤化物对具有通式ⅧA或通式Ⅷ′A的产品进行处理，(其中，hal代表卤原子，R″4具有除氢原子以外的R′A的值)，以获得通式ⅧB或通式Ⅷ′B的产品：式中：R′A的定义已在前面提过。用下式产品对通式ⅧB或Ⅷ′B的产品品进行处理：(其中，R′B的值已在前面指出过，Gp表示一个羟基保护剂)，获得通式Ⅸ的产品：该产品以异构体E和Z混合物的形式，或者以异构体E或Z的形式，在通式Ⅸ的产品上可以任何一种顺序进行如下反应：a)去除保护剂Gp；b)当RA代表由单价或二价保护剂保护的氨基时，去除保护剂团和处理R代表氢基的产品，进行该处理可使用下面物质，通式为Ⅳα的酸：RaCO2H(IVa)(式中：Ra代表有机团)或者该酸的官能衍生物；也可使用通式为Ⅳb的产品：式中：Ri和Rj的定义已在前面指出过，Xb代表硫原子或氧原子；或者通式为ⅣC的产品：式中：Rb的定义已在前面指出过，Xc代表卤原子；c)分离异构体E和Z；为获得通式X的产品：式中：RA的定义已在前面指出过。在上式产品上，同一个R3AA基团的反应衍生物进行反应，以获得通式ⅪA的产品：或者同一个羟基活化衍生物进行反应，然后再对R3A基团的衍生物或反应衍生物进行反应，以获得通式ⅪB的产品：或同一个羟基活化团衍生物进行反应，然而再对通式HS-R3A的产品或对该产品的反应衍生物进行反应，以获得通式ⅪC的产品：如有必要或者需要的话，具有通式ⅪA，ⅪB，ⅪC的产品可以按任何顺序，进行下列的一项或多项反应：a)通过水解，氢解或硫脲作用对一个或多个保护剂的全部或部分进行去除；b)通过一个或多个羧基或硫代基团的碱进行脂化或成盐；c)通过一个或多个氨基团酸进行成盐；d)进行拆分以获得旋光产品；e)氧化isocepheme环上2位上的硫原子；