[发明专利]新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法

摘要

具有抗组胺作用的新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物及其药物上可以接受的酸加成盐的制备方法，以及含有这些化合物的组合物，和治疗热血动物变应性疾病的方法。

主权项

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的盐或其立体化学异构体的方法，式(Ⅰ)为：式中：-A1=A2-A3=A4-为下列结构的二价残基：-CH=CH-CH=CH-??(a-1)，-N=CH-CH=CH-???(a-2)，-CH=N-CH=CH-???(a-3)，-CH=CH-N=CH-???(a-4)，-CH=CH-CH=N-???(a-5)-N=CH-N=CH-????(a-6)，或-CH=N-CH=N-????(a-7)，上述基(a-1)～(a-7)中，彼此不同的一个或两个氢原子可由下列基团取代：卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1是氢，任意地由苯基取代的C2-6链烯基；C3-6炔基；苯基；取代的苯基；嘧啶基；或其是任意是由下列基团取代的C1-6烷基，这些基团包括：苯基，取代的苯基，噻吩基，呋喃基，C1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，嘧啶基，羟基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，苯氧基羰基或苄氧基羰基；G是O，S或NR2，该R2是氢，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基或苄基，B是NR3，CH2或0；该R3是氢，C1-6烷基或苄基；R是氢或C1-6烷基；n是0，1，或2，L是氢，由苯基任意取代的C1-6烷氧基羰基，C3-6环烷基，C2-6链烯基；C1-6烷基或下式所示的基团：-AlD-R4(b-1)，-AlK-Y-R5(b-2)，(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4)，其中R4是苯基，取代的苯基，Het或氰基；R5是氢，苯基，取代的苯基，Het或C1-6烷基；R6是氢，苯基，取代的苯基，Het或C1-6烷基；R7是苯基，取代的苯基或萘基；Y是O，S，NH；Z1和Z2分别是O，S，NH或者是一直接连接键；X是O或S；每个AlK分别为C1-6亚烷基；取代的苯基是由卤素、羟基、氨基、C1-4烷氧基或C1-6烷基取代的苯基；Hel是卤素，氨基，C1-6烷基或羟基任意取代的吡啶基，由卤素，氨基，羟基或C1-6烷基任意取代的嘧啶基；噻吩基；呋喃基；由C1-6烷基任意取代的吡咯基；由C1-6烷基任意取代的噻唑基；由C1-6烷基任意取代的咪唑基；由C1-6烷基任意取代的四唑基；由C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基；C1-6烷基任意取代的4，5-二氢-5-氧-1H-四唑基；2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪基；2-氧-2H-1-苯并吡喃基或以下各式所示的双环基：其中G2是-CH=CH-CH=CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-(CH2)4-，-S-CH=CH=或-S-CH=C(CH3)-；和R17C1-6烷基；条件是当L是氢，C1-6烷基或苄基，并且R1-G-Alk为C1-4烷氧基乙基，C3-4链烯氧基乙基或苯氧基乙基时，-A1=A2-A3=A4不是式-CH=CH-CH=CH-二价残基，该方法的特征在于：Ⅰ.式(Ⅱ)哌啶，吡啶烷或六氯-1H-吖庚因在反应惰性介质中与式(Ⅲ)芳二胺反应，该反应过程中在某些情况下通过形成式(Ⅱ-a)中间体，后者既可以就地环合，也可以经过分离，纯制后再环合，得到所需要的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)为：式中X3是O，S或NH，W是反应活性离去基团，式(Ⅲ)为：其中R1，G，-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，式(Ⅱ-a)为：其中L，R，B，G-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，Ⅱ.在反应惰性溶剂中，如有必要加入还原剂，式(Ⅳ)哌啶，吡咯烷或六氢-1H-吖庚因与式(Ⅴ)中间体反应，式(Ⅵ)为：其中L，R的定义如前所述，式(Ⅴ)为：式中：ⅰ)E1是式-B-M基，其中M是氢或碱金属或碱土金属，而E2是式-W基，或ⅱ)E1是式-W1基，E2是式M-B-基，或ⅲ)E1是式-CH2-W1基，E2是式-M基，由此制备下列式(Ⅰ-a)化合物：ⅳ)E1是式-M基，E2是式-CH2-W1基，由此制得式(Ⅰ-a)化合物，或v)E1是式=0基，E2是式R3-NH-基，由此制得下列式(Ⅰ-b)化合物：式(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)中，L，R，G，R1，R3，-A1=A2-A3=A4-的定义如前所述，或Ⅲ.在反应惰性溶剂中，式(Ⅶ)中间体与卤代烷，金属氧化物或金属盐环化脱硫，式(Ⅶ)为：该中间体由式(Ⅵ)异硫氰化物与式(Ⅲ)二胺缩合而得，式(Ⅳ)为：其中L，R，n的定义如前所述，Ⅳ.在反应惰性介质中，用式中W1为反应活性离去基团的式(Ⅹ)试剂将式(Ⅷ)中间体N-烷化，式(Ⅷ)为：式(Ⅸ)为：W1-Alk-G-R1(Ⅸ)并且L，R，n，B，-A1=A2-A3=A4-定义如前所述，Ⅴ.a)在反应惰性介质中，用式L1-W1(Ⅹ)试剂，将式H-D(Ⅰ-d)化合物N-烷化，由此制得式L1-D(Ⅰ-c)化合物，其中L1是前文定义的L，其前提是它不能是氢，b)在反应惰性溶剂中，用式L2=0酮或醛将式H-D(Ⅰ-d)化合物还原N-烷化，由此制得式(L2-H-D)(Ⅰ-c-1)化合物，所说L2=0是式L2H2中两个成对的氢原子被=0取代了的中间体，式L2H-D，L2包括C3-6环亚烷基，C1-2亚烷基，R4-C1-6亚烷基，R5-Y-C1-6亚烷基，R6-Z2-C(=X)=Z1-C1-6亚烷基在内的双取代二价基，c)在反应惰性溶剂中，用式中R5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R5-a-W1(Ⅻ)中间体将式H-Y-Alk(Ⅰ-c-3)烷化，由此制得式R5-a-Y-Alk-D(Ⅰ-c-2)化合物，d)在反应惰性溶剂中，用式W1-Alk-D(Ⅰ-c-4)化合物将式中R5-a是苯基，取代的苯基或Het的式R5-a-Y-H(ⅩⅢ)中间体烷化，由此制得式(Ⅰ-c-2)化合物，e)在反应惰性溶剂中，由式X=C=N-Alk-D(Ⅰ-c-6)化合物与式R6-Z2-a-H(ⅩⅥ)试剂反应，式中Z2-a定义与前述Z2含意相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得了式R6-Z2-a-C(=X)-NH-Alk-D(Ⅰ-c-5)化合物，f)在反应惰性溶剂中，由式R6-N=C=X=X(ⅩⅤ)异氰酸酯或硫代异氰酸酯与式H-A1-a-Alk-D(Ⅰ-c-8)化合物反应式中Z1-a定义与前述Z2定义相同，其前提为它不能是直接连接键，由此制得式R6-NH-C(=X)-Z1-a-Alk-D(Ⅰ-c-7)化合物，g)在反应惰性溶剂中，由式R6-(C=X)-OH(ⅩⅥ)试剂与(Ⅰ-c-8)反应(如有必要将(ⅩⅥ)中的-OH转化成反应活性离去基团)，或者在能形成酯或酰胺的试剂存在下，(ⅩⅥ)(Ⅰ-c-8)反应，由此制得式R6-C(=X)-Z1-a-Alk-D(Ⅰ-c-9)化合物，h)在反应惰性溶剂中，由式L3-C2-6亚烯基-H(ⅩⅦ)亚烯基与式(Ⅰ-d)化合物反应，式中L3是苯基，取代的苯基，Het，苯基-磺酰基，取代的苯基-磺酰基或是式R6-Z2-C(=X)-基，由此制得式L3-C2-6亚烷基-D(Ⅰ-c-10)，i)在反应惰性溶剂中，由式R25试剂与式(Ⅰ-d)化合物反应，其中R25-CH(OH)-CH2-D(Ⅰ-c-11)化合物，或j)在惰性反应溶剂中，式(Ⅰ-c-13)化合物与卤代烷，金属氧化物或金属盐反应，环化脱硫，由此制得式(Ⅰ-c-12)化合物，式(Ⅰ-c-13)为：式(Ⅰ-c-12)为：式中G5是-CH=CH-CH=CH-，-N=CH-CH=CH-，-CH=N-CH=CH-，-CH=CH-N=CH-，-CH=CH-CH-N-，-N=CH-N=CH-，或-CH=N-CH=N-；R22是氢，C1-6烷基，苯基-C1-6烷基，取代的苯基-C1-6烷基，羟基C1-6烷基或1-6烷氧基羰基；和D代表下式基团：式中-A1=A2-A3=A4-，B，G，R，R1，n的定义如前所述，或者按先有技术基团转化方法将式(Ⅰ)化合物彼此转化，并且如有必要，通过用适宜的酸处理，将式(Ⅰ)化合物转换成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或反之，用适宜的碱处理，将该酸加成盐转化成其游离碱，和/或制备其立体化学异构体。