[发明专利]制备氧杂螺[2，5]辛烷衍生物的方法

摘要

本发明涉及式(I)所示的新氧杂螺[2.5]辛烷衍生物或其盐、它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物。式(I)中R1、R2及R3如说明书中所定义。

主权项

1、一种制备具有下式的氧杂螺(2.5)辛烷衍生物的方法：其中R1为氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；低级烷硫基氨基甲酰基；杂环氨基甲酰基；芳(低级)链烯酰基；低级烷氧羰基；杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；低级烷基；羧基(低级)烷基；被保护的羧基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；杂环(低级)烷基；低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基；羟基(低级)链烯酰基；酰氧基(低级)链烯酰基；或二酰氧基(低级)链烯酰基；R2为低级烷氧基；其中R6为被保护羧基；其中R6为被保护羧基；其中R7为被保护羧基(低级)烷基或可带有卤素的芳(低级)烷基；或该方法包括：(a)使具有下式的化合物与具有下式的化合物或其活化衍生物反应，得到具有下式的化合物；(b)使具有下式的化合物与具有下式的化合物反应，得到具有下式的化合物；(c)使具有下式的化合物进行氨基甲酰基保护基脱除反应，得到具有下式的化合物；(d)使具有下式的化合物进行羧基保护基脱除反应，得到具有下式的化合物；(e)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与胺反应，得到具有下式的化合物；(f)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与胺反应，得到具有下式的化合物，(g)使具有下式的化合物进行臭氧分解，然后还原所生成的化合物，得到具有下式的化合物；(h)使具有下式的化合物进行臭氧分解，然后用二甲硫处理所生成的化合物，再使所生成的化合物与具有下式的化合物反应，得到具有下式的化合物；(i)氧化具有下式的化合物，得到具有下式的化合物；(j)使具有下式的化合物进行催化还原，得到具有下式的化合物；(k)还原具有下式的化合物，得到具有下式的化合物；(l)使具有下式的化合物与烷化剂反应，得到具有下式的化合物；(m)使具有下式的化合物与酰化剂反应，得到具有下式的化合物；(n)使具有下式的化合物或其盐与酰化剂反应，得到具有下式的化合物；(o)使具有下式的化合物或其羧基活化衍生物与低级烷基胺或其盐反应，得到具有下式的化合物；其中R1、R2和R3分别如上所限定，R1a为氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、二(低级)烷基氨基甲酰基、N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基、N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基、N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基、羟基链烯酰基、酰氧基链烯酰基、二酰氧基链烯酰基、环(低级)烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、卤代芳基氨基甲酰基、被保护的氨基甲酰基、低级烷硫基氨基甲酰基、杂环氨基甲酰基、芳(低级)链烯酰基、低级烷氧羰基、杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；R1b为低级烷基；羟基(低级)烷基；被保护的羟基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；或杂环(低级)烷基；R1c为被保护的氨基甲酰基；R1d为被保护的羟基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基；R1e为羧基(低级)烷基；X为酸残基；R1f为低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；吗啉代羰基；吗啉代氨基甲酰基；硫代吗啉-4-基羰基；哌啶子基羰基；哌啶子基氨基甲酰基；羟基哌啶子基羰基；低级烷基哌啶子基羰基；2-氧吡咯烷-1-基(低级)烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基；低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基；哌嗪-1-基羰基；或低级烷氧羰基哌嗪-1-基羰基；R4为羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；或羟基羰氧基哌啶子基羰基；R1g为低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[吗啉代羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；或低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基；其中R6为被保护羧基；R5为芳基；R1h为硫代吗啉-4-基羰基或R1i为1-氧硫代吗啉-4-基羰基；1，1-二氧硫代吗啉-4-基羰基或-COCH=CHCHO，其中R6同如上所限定；其中R6同如上所限定；其中R7为被保护的羧基(低级)烷基；或可带有卤素的芳(低级)烷基；其中R8为酰基；R1j为-CONNHCOCH=CHCH2OHR1k为-COHNR8其中R8为酰基；其中R8为酰基；或-COCH=CHCH2OR8其中R8为酰基；R1l为羧基(低级)烷基；R1m为低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基。