[发明专利]呋喃基噻唑衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及式(I)所示具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其药用可接受的盐的制备方法，含这类衍生物及其盐的药用组合物，以及治疗人或动物溃疡病的方法。式中各符号定义见说明书。

主权项

1、一种制备下式化合物及其盐的方法，式中R1和R2各自为氢、酰基或可带有卤素的低级烷基，或R1和R2连接在一起形成低级亚烷基，R3为氢或低级烷基，R4为氨基、酰基、酰氨基、低级异硫脲基杂环氨基、杂环基，或下式的基团：式中n为0或1，X为=CH-或=N-，R5为氢、氰基、硝基或酰基，R6为氢、低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基或可带有适宜取代基的氨基，A为低级亚烷基或-CONH-；或A-R4为杂环基团，Q为氢或低级烷基，该方法包括(1).将式(Ⅱ)化合物或其盐同式(Ⅲ)化合物或其盐反应，得到式(1)化合物或其盐，式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)如下，式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定义同前，Z1为酸残基；(2).将式(Ⅰ-1)化合物或其盐进行脱酰化反应，得到式(Ⅰ-2)化合物或其盐，式(Ⅰ-1)和式(Ⅰ-2)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前，R4为酰氨基；(3).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐酰化，得到式(Ⅰ-1)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、式(Ⅰ-1)为：式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定义同前；(4).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(Ⅳ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-3)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、式(Ⅳ)和(Ⅰ-3)分别为：式中R1、R2、R3、R5、X、A和Q的定义同前；R7为低级烷基或芳基，X1为S或O(5).将式(Ⅰ-3)化合物或其盐同H-R6反应，得到式(Ⅰ-4)化合物或其盐，式(Ⅰ-3)和(Ⅰ-4)为：式中R1、R2、R3、R5、R7、X、X1、A和Q的定义同前；R6为带有适宜取代基的氨基或低级烷氧基；(6).将式(Ⅰ-5)化合物或其盐进行水解，得到式(Ⅰ-6)化合物或其盐，式(Ⅰ-5)和(Ⅰ-6)为：式中R1、R2、R3、R6、X、A和Q的定义同前；(7).对式(Ⅰ-7)化合物或其盐进行氨基保护基的消除反应，得到式(Ⅰ-8)化合物或其盐，式(Ⅰ-7)和(Ⅰ-8)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；R8为氨基保护基，(8).将式(Ⅰ-8)化合物或其盐同Z2-CH2CO-R9化合物反应，得到式(Ⅰ-9)化合物或其盐，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-9)为：式中R1、R2、R3、A、Q的定义同前；R9为低级烷基，Z为酸残基，(9).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(Ⅶ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-10)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(Ⅶ)和(Ⅰ-10)为：式中R1、R2、R3、R5、R6、X、A和Q的定义同前；R10为保护羟基，(10).将式(Ⅰ-11)化合物或其盐同R11OH反应，得到式(Ⅰ-12)化合物，式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-12)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；R11为低级烷基，(11).将式(Ⅰ-12)化合物或其盐同NH2R12反应，得到式(Ⅰ-13)化合物或其盐，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-13)为：式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同前；R12为酰基；(12).将式(X)化合物或其盐同R13-Z3化合物或其盐反应，得到式(ⅩⅡ)化合物或其盐，再将式(ⅩⅡ)与H2N-Y-NH2或其盐反应，制得式(Ⅰ-14)化合物或其盐，式(X)、(ⅩⅡ)和(Ⅰ-14)为：式中R3、R4、A、Q的定义同前；R13为低级烷基，Z3为酸性残基，Y为低级亚烷基；(13).将式(Ⅰ-11)化合物或其盐还原，得到式(Ⅰ-15)化合物或其盐，式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-15)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；(14).将式(ⅩⅣ)化合物或其盐同NH2R1，化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-16)化合物或其盐，式(ⅩⅣ)、(Ⅰ-16)为：式中R2、R3、R4、R13、A和Q的定义同上；R1，为带有卤素的低级烷基，(15).将式(Ⅰ-12)化合物或其盐水解，得到式(Ⅰ-17)化合物或其盐，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-17)为：式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同上；(16).将式(Ⅰ-17)化合物或其盐进行酰胺化反应，得到式(Ⅰ-18)化合物或其盐，式(Ⅰ-17)和(Ⅰ-18)为：式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同上；(17).将式(Ⅰ-19)化合物或其盐同R14NHNH2的化合物反应，得到式(Ⅰ-20)化合物或其盐，式(Ⅰ-19)和(Ⅰ-20)为：式中R1、R2、R3、R7、X1、A和Q的定义同前；R14为氢或低级烷基；(18).将式(ⅩⅦ)化合物或其盐同肼反应，得到式(Ⅰ-21)化合物或其盐，式(ⅩⅧ)和(Ⅰ-21)为：式中R1、R2、R3和Q的定义同前；R15为低级烷基，A1为低级亚烷基或键；(19).将式(Ⅰ-21)化合物或其盐同S-低级烷基异硫脲或其盐反应，得到式(Ⅰ-22)化合物或其盐，式(Ⅰ-21)和(Ⅰ-22)为：式中R1、R2、R3、A1和Q的定义同前；(20).将式(Ⅰ-22)化合物或其盐进行闭环反应，得到式(Ⅰ-23)化合物或其盐，式(Ⅰ-22)和(Ⅰ-23)为：式中R1、R2、R3、A1和Q的定义同前；(21).对式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(ⅩⅠⅩ)化合物反应，得到式(Ⅰ-24)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(ⅪⅩ)和(Ⅰ-24)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；R16为杂环基团，Z4为酸性残基；(22).将式(Ⅰ-25)化合物或其盐进行氧化反应，得到式(Ⅰ-26)化合物或其盐，式(Ⅰ-25)和(Ⅰ-26)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；R4h为含硫的酰氨基R4O为含亚磺酰的酰氨基；(23).将式(Ⅰ-8)化合物或其盐同式R17-Z5化合物反应，得到式(Ⅰ-27)化合物或其盐，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-27)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同上；R17为低级烷基，Z5为酸残基；(24).将式(Ⅰ-27)化合物或其盐同式H2N-R5化合物反应，得到式(Ⅰ-28)化合物或其盐，式(Ⅰ-27)和(Ⅰ-28)为：式中R1、R2、R3、R5、R17、A和Q的定义同上；(25).使式(Ⅰ-29)化合物或其盐经羟基保护基的消除反应，得到式(Ⅰ-30)化合物或其盐，式(Ⅰ-29)和(Ⅰ-30)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同上；R4d是含被护羟基的酰氨基，R4e是含羟基的酰氨基；(26).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(ⅩⅩⅡ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-31)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(ⅩⅩⅡ)和(Ⅰ-31)为：式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；R18为低级烷基，R19为酰基；(27).将式(Ⅰ-13)化合物或其盐水解，得到式(Ⅰ-32)化合物或其盐，式(Ⅰ-13)和(Ⅰ-32)为：式中R1、R2、R3、R12、A和Q的定义同前。