[发明专利]三唑类抗霉菌剂的制备方法无效
申请号: | 89106679.9 | 申请日: | 1989-08-12 |
公开(公告)号: | CN1029231C | 公开(公告)日: | 1995-07-05 |
发明(设计)人: | 罗杰·彼得·迪金森;肯尼思·理查德逊 | 申请(专利权)人: | 美国辉瑞有限公司 |
主分类号: | C07D403/06 | 分类号: | C07D403/06;C07D401/06;A01N43/653 |
代理公司: | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人: | 孟八一,杨九昌 |
地址: | 美国*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | 本发明公开了式(I)所示的抗霉菌剂及其药物上可接受的盐的制备方法,式(I)为式中R为由1至3个取代基任意取代的苯基,所述取代基各自独立地选自卤素和CF3R1是C1-4烷基;R2是H或C1-4烷基;和“Het”是通过环碳原子连接在相邻碳原子上的杂环,选自吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,该“Het”任意地由下述取代基取代;C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤素,CF3,CNNH2,-NHCO2(C1-4烷基)。 | ||
搜索关键词: | 三唑类抗 霉菌 制备 方法 | ||
【主权项】:
1、制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐的方法,式(Ⅰ)为:式中R为由1至3个取代基任意选择地取代的苯基,所述取代基各自独立地选自卤素和CF3:R1是C1-4烷基;R2是H或C1-4烷基;和“Het”是通过环碳原子连接在相邻碳原子上的杂环,该杂环选自吡啶基嘧啶基,吡嗪基,该“Het”任意选择地由下述取代基取代;C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤素,CF3,CN,NH2或-NHCO2(C1-4烷基),该方法的特征在于:去质子形式的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应,式(Ⅱ)为:式中R1和R2的定义如前所述,“Het”是由C1-4烷基,C1-4烷氧基,卤素,CF3或CN任意选择地取代的吡啶基,嘧啶基,或吡嗪基,式(Ⅲ)为:式中R的定义如前所述,继该反应之后,进行下述一步或多步反应;(a),采用下列步骤将“Het”中的氰基转化为-NHCO2(C1-4烷基);(i)在酸性条件下,用C1-4烷醇处理氰基化合物,或者在酸性或碱性条件下水解该氰基化合物,得到相应的羧酸,然后在酸性条件下用C1-4烷醇将其酯化;由此将氰基转化为-CO2(C1-4烷基);(ii)通过用肼处理该酯,将上述-CO2(C1-4烷基)基团转化为-CONHNH2;和(iii)使上述酰肼与与亚硝酸反应,得到一叠氮中间体,然后再用C1-4烷醇反应,将前述-CONHNH2基团转化为-NHCO2(C1-4烷基)基团;(b)通过在碱性条件下将上述氨甲酸酯水解,将“Het”上的-NHCO2(C1-4烷基)转化为氨基取代基;(c)使氨基化合物先与亚硝酸反应,得到一重氮盐中间体,然后用下述适宜的方法处理之,将“Het”上的氨基转化为卤素取代基,(i)用氯化亚铜或溴化亚铜处理,得到氯或溴取代基;(ii)用碘化钾处理,得到碘取代基;(iii)用氟硼酸处理,然后将氟硼酸重氮盐热分解,得到氟取代基;(d)将式(Ⅰ)化合物转化为药物上可接受的盐。
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