[发明专利]抗高血压药3-哌啶基吲唑衍生物的制备方法

摘要

有用的神经递质拮抗剂3-哌啶基吲唑衍生物及其可药用酸加成盐及其制备方法；含有所述化合物的药物组合物；以及治疗温血动物与所述神经递质释放有关的疾病的方法。

主权项

1、式(Ⅰ)所示的化合物、其可药用的酸加成盐或其立体异构体形式的制备方法，式中，R1为氢；R2为氢；C1-6烷基；羟基C1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；R3和R4彼此独立地为氢、卤素或C1-6烷基；Alk为C1-4链烷二基；及Q为式(a)、(b)或(c)所示的二环杂环基，式中R5为氢或C1-6烷基；Z是-S-或-CR6=CR7-；其中R6和R7各自独立地为氢或C1-6烷基；或Z为-CH2-；A是一个二价基-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，在后面两个基中，一个或两个氢原子可以被C1-6烷基取代；或A为二价基-CR8=CR9，其中R8和R9各自独立地为氢或C1-6烷基；或者当Z为-CR6=CR7-时，A也可以为-O-；Y1和Y2各自为O；及R10、R11和R12独立地为氢或C1-6烷基；所述方法的特征在于：a)在反应惰性的溶剂中，随意地在碱存在下和随意地在碱金属碘化物存在下，并在高温搅拌条件下，用式Q-Alk-W(Ⅱ)所示的烷基化试剂(其中Q和Alk如在式(Ⅰ)中所定义，而W为离去基团)对式(Ⅲ)哌啶进行N-烷基化反应，式中R1、R2、R3和R4如在式(Ⅰ)中所定义；或b)在反应惰性溶剂中，随意地在升高的温度下用碱处理，用式R2-aW1(Ⅳ)所示的烷基化试剂或酰基化试剂使式(Ⅰ-b)化合物发生N-烷基化或N-酰基化反应，由此得到式(Ⅰ-a)化合物；在式R2-aW1(Ⅳ)中，W1为离去基团，R2-a为C1-6烷基；烃基C1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；式中Q、Alk、R1、R3和R4如在式(Ⅰ)中所定义；式中Q、Alk、R1、R3和R4如在式(Ⅰ)中所定义；而R2-a为C1-6烷基；羟基C1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；并且需要时，可用酸处理把式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐；或反过来，用碱把酸的盐转化成其游离碱，和/或制备其立体异构体。